卡托普利微囊的制備及處方的優(yōu)化

劉瑩　簡白羽　周世月　萬照軍　劉潤澤

摘 要 目的：研究卡托普利微囊的制備工藝，并對其處方進(jìn)行優(yōu)化。方法：以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備卡托普利微囊，通過正交設(shè)計優(yōu)化其制備工藝，并對包封率、載藥量進(jìn)行研究。結(jié)果：卡托普利微囊最佳處方：藥物與囊材的比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL，制得的微囊平均包封率為56.4%，載藥量為8.7%。結(jié)論：以最佳工藝條件制備的含藥囊，重復(fù)性好，工藝穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞 卡托普利 微囊 包封率 正交設(shè)計

中圖分類號：R972.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

卡托普利又名巰甲丙脯酸，為人工合成的非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEI）抑制劑，適用于治療各種類型的高血壓病。但卡托普利普通制劑溶出快，體內(nèi)消除半衰期短（1.9h），每天需服藥3-4次，單劑量服用僅僅維持6-8小時，并且峰谷濃度差值較大，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

微囊是近40年來應(yīng)用于藥物的載體，其制備技術(shù)稱微囊化。微囊化是使用天然的或人工合成的高分子材料將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物作為囊芯包裹成微囊。藥物微囊化的特點有掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖丁⑻岣咚幬锏姆€(wěn)定性、降低藥物在體內(nèi)失活或減少對胃的刺激性、使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于應(yīng)用與貯存、減少復(fù)方藥物的配伍變換。

1材料與儀器

1.1材料

卡托普利（鄭州悅?cè)A藥業(yè)有限公司，批號170283）；磷酸二氫鈉（天津凱通化學(xué)試劑有限公司）；阿拉伯膠（上海展云化工有限公司）；明膠（天津博迪化工股份有限公司）；戊二醛（天津市永大化學(xué)試劑有限公司）；醋酸（天津市凱通化學(xué)試劑有限公司）；甲醇（色譜純工業(yè)酒精―東興鑫源化工有限公司）乙腈（色譜純石家莊修凡商貿(mào)有限公司）。

1.2儀器

T6紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）；電子天平（德國梅特勒-托利多上海有限公司）；KQ-600V超聲清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；真空冷凍干燥機(jī)（沈陽奉達(dá)醫(yī)療器械有限公司）；遠(yuǎn)紅外鼓風(fēng)干燥機(jī)（天津華北實驗有限責(zé)任公司）RCZ-8B溶出試驗儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。

2方法與結(jié)果

2.1微囊的制備方法

卡托普利粉末過80目篩，精密稱取0.5g卡托普利置于研缽中，按照正交設(shè)計量表取將一定比例的阿拉伯膠與主藥卡托普利研磨成乳劑，置于燒杯中，放在集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上50℃進(jìn)行攪拌，將備用的明膠溶液轉(zhuǎn)移至卡托普利乳劑中攪勻，調(diào)節(jié)PH，攪勻后加入適量蒸餾水，自水浴取下，自然冷卻，待溫度下降到一定溫度放入冰水浴中，攪拌至溫度下降到10℃以下，加入固化劑戊二醛適量，攪拌一定時間，靜置待微囊沉降，抽濾，干燥。

2.2正交試驗設(shè)計

通過單因素考察確定囊材與囊心比、成囊溫度、加水量為影響微囊的主要因素，采用L9（34）正交試驗表，以包封率為主要考察指標(biāo)，結(jié)果經(jīng)方差分析得出最佳工藝條件，因素水平見表1。

2.3卡托普利微囊包封率及載藥量測定

2.3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

（1）磷酸鹽緩沖液的配制。

磷酸二氫鈉溶液的配制：稱取磷酸二氫鈉2.34g置于100mL容量瓶中，加蒸餾水定容至刻度，搖勻。此時溶液濃度為0.15mol/L。

磷酸氫二鈉溶液的配制：稱取磷酸氫二鈉5.37g置于100mL容量瓶中，加蒸餾水定容至刻度，搖勻。此時溶液濃度為0.15mol/L。

分別量取磷酸二氫鈉溶液81mL，磷酸氫二鈉溶液19mL于100mL燒杯中，即得PH為7.4的磷酸鹽緩沖液。

（2）配制系列濃度的卡托普利對照品溶液。

精密稱取卡托普利對照品100mg于100mL容量瓶中，以PH為7.4的磷酸鹽緩沖液為溶劑稀釋至刻度搖勻超聲溶解，即得濃度為1mg/mL的儲備液。用移液管分別移取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2mL上述溶液于50mL容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液定容至刻度，制得濃度濃度分別為2、4、6、8、10、12 g/ml系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。

（3）標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制。

以磷酸鹽緩沖液為空白，照紫外分光光度法于最大吸收波長下測定吸光度值，以吸光度對濃度進(jìn)行線性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線。

圖1：卡托普利標(biāo)準(zhǔn)曲線

結(jié)果：卡托普利標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=17.131x+0.1332 R2=0.9992。表明卡托普利溶液在2.0 g /mL-12 g /mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.2卡托普利微囊包封率及載藥量的測定

精密稱取卡托普利微囊適量，置于乳缽中，加適量PH=7.4的磷酸鹽緩沖液研磨，使其充分破碎，過濾至100ml容量瓶中，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液1mL于10mL容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液定容。以磷酸鹽緩沖液為空白，在最大波長下測量吸光度A值，代入標(biāo)準(zhǔn)方程，得濃度C，并計算微囊的包封率和載藥量。

包封率（%）=100%

載藥量（%）=100%

2.4正交試驗結(jié)果

按照表1的因素水平設(shè)計，9次試驗結(jié)果見表3。

表3：微囊處方篩選正交實驗表

結(jié)果：表3表明，最優(yōu)處方為A4B2C2，即藥物與囊材比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL。

3處方驗證

根據(jù)正交試驗結(jié)果得到的最佳處方制得3批微囊，分別測定包封率和載藥量。結(jié)果見表4。三批樣品平均包封率和載藥量分別為56.4%和8.7%。

表4：三批樣品的包封率和載藥量

4結(jié)論

本研究通過正交試驗優(yōu)選卡托普利微囊的制備工藝，通過對包封率的測定，篩選出了較為適宜的條件：藥物與囊材比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL，以這個最佳條件制備的微囊包封率在54%以上，載藥量在8%以上，重復(fù)性好，工藝穩(wěn)定。

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