營養治療在晚期食管癌同步放化療過程中早期介入的作用研究

李寧，高嶺，孟丹丹，弋振營，張紅蕊，徐志巧

開封市中心醫院腫瘤診療中心，河南 開封4750010

食管癌是常見的一種消化道惡性腫瘤，其發病率和病死率均較高，是影響人類健康的重要疾病[1]。早期食管癌以手術治療為主，而放療及化療是Ⅲ～Ⅳ期食管癌的主要治療方式。由于進食困難、放射損傷及化療藥物引起的不良反應，接受同步放化療的食管癌患者存在不同程度的營養不良，影響了患者機體的免疫功能及治療效果，降低了其生活質量[2-3]。腸內營養是目前常用的營養支持治療，采用腸內營養管將營養液輸注至屈氏韌帶水平腸管，可以達到補充機體能量及營養素的作用[4-5]。本研究對早期腸內營養治療對食管癌患者同步放化療過程中營養狀態、免疫功能及治療效果進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2017年6月開封市中心醫院腫瘤診療中心收治的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者的病歷資料。根據營養治療方法不同將患者分為觀察組和對照組。納入標準：①均為Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者；②初次就診，均未接受手術治療及放化療；③年齡﹤80歲；④卡氏（KPS）評分≥70分；⑤符合2015年《食管癌放療患者腸內營養專家共識》中腸內營養適應證[6]；⑥病歷資料完整。排除標準：①合并肝臟及顱內轉移者；②消化道先天畸形者；③急性感染；④消化道梗阻；⑤胃腸道功能不全；⑥嚴重肝腎功能不全及心肺功能不全；⑦凝血功能異常；⑧近6個月內心肌梗死及腦卒中者。根據納入和排除標準，本研究共納入Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者90例。其中觀察組45例，男25例，女20例；年齡41～75歲，平均（62.7±9.2）歲；臨床分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期6例；病理類型：鱗癌43例，腺癌2例。對照組45例，男21例，女24例；年齡40～77歲，平均（63.5±10.8）歲；臨床分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期5例；病理類型：鱗癌42例，腺癌3例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期及病理類型比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療 兩組患者均采用順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案化療，具體方案：第1～2天順鉑，30 mg/m2，加至500 ml生理鹽水中，靜脈滴注；第1～5天氟尿嘧啶，400 mg/m2，靜脈泵入6 h/d；第1～5天亞葉酸鈣，200 mg/d，加至250 ml生理鹽水中，靜脈滴注。每4周為1個周期，共接受2個周期化療。

1.2.2 放療 采用調強適形放射治療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）技術，放療設備選擇Varian 23EX直線加速器，應用6MV-X線。患者取仰臥位雙手上舉至頭頂，體部熱熔膜固定，在平靜呼吸下經計算機斷層掃描（computed tomography，CT）定位增強掃描，掃描層厚為5 mm，掃描范圍自胸廓入口至腎上腺水平，包括全部肺組織、縱隔、心臟、胸部椎體等。掃描數據經光纖傳輸至TPS工作站，放療醫師根據患者胸部CT或正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）等影像資料勾畫靶區。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為參考鋇餐、胃鏡或者PET-CT檢查結果，結合CT影像上顯示食管壁厚度﹥0.5 cm的區域；臨床靶區體積（clinical target volume，CTV）為GTV前后左右外擴0.5 cm，上下兩端外擴2.0 cm；計劃靶區體積（planning target volume，PTV）為CTV前后左右外擴0.5 cm，上下兩端外擴1.0 cm。物理師根據放療處方要求制定治療計劃，處方劑量60～66 Gy/30～33 f，單次劑量2 Gy，每天1次，每周5次。要求95%PTV體積接受﹥100%的處方劑量照射，脊髓﹤40 Gy，全肺V20≤25%，V30≤18%，心臟平均劑量≤30 Gy。治療計劃經放療主任醫師審核及驗證后開始治療，全部患者均順利完成放射治療。

1.2.3 營養治療 觀察組患者采用腸內營養治療，常規留置腸內營養管，根據患者的實際情況，由營養科醫師制定營養計劃，采用腸內營養泵控制腸內營養液用量及輸注速度，腸內營養液采用腸內營養乳劑（每瓶 500 ml，500 kcalth，1 calth=4.1840 J），滿足患者35 kcalth（/kg·d）的能量需求。對照組患者采用常規方法治療，對于能經口進食者采用常規飲食，對常規飲食受到嚴重影響者，采用靜脈營養支持，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳及微量元素。

1.3 觀察指標

檢測并比較兩組患者治療前后的營養指標、免疫狀態及近期治療效果。其中營養指標包括白蛋白（albumin，ALB）、前清蛋白（prealbumin，PA）及轉鐵蛋白（transferrin，TF）。免疫指標包括 CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。近期療效評價參照1979年WHO實體瘤療效評價標準：完全緩解（CR），輔助檢查顯示病灶完全消失，維持至少4周；部分緩解（PR），病灶縮小最大徑及其最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，維持至少4周；穩定（SD），病灶最大徑及其最大垂直直徑的乘積縮小﹤50%，或增大﹤25%，維持至少4周；進展（PD），出現新發病灶，或病灶最大徑及其最大垂直直徑的乘積增大≥25%。

1.4 統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用重復測量方差分析及t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級有序分類變量采用秩和檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后營養指標的比較

治療前至治療后1個月，對照組患者的PA、TF水平均呈下降趨勢，組內比較，差異均有統計學意義（F=20.18，21.08，P﹤0.05）；觀察組患者的ALB、PA及TF水平均呈先下降后上升趨勢，但組內比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。兩組患者的PA、TF水平比較，差異均有統計學意義（F組間=3.66、4.22，P組間﹤0.05）；不同時間點（治療前、治療后1周、治療后2周、治療后1月）的PA、TF水平比較，差異均有統計學意義（F時間=4.18、4.38，P時間﹤0.05）；組別與時間存在交互作用（F交互=4.65、5.74，P交互﹤0.05）。兩組患者的ALB水平在組間、不同時間點間、組間·不同時點間比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者的ALB、PA、TF水平（g/L，±s）

表1 治療前后兩組患者的ALB、PA、TF水平（g/L，±s）

治療后2周30.9±7.5 32.1±8.4治療后1月29.5±7.9 32.8±9.5治療后1周31.4±8.5 31.8±9.5治療前34.5±9.3 33.6±9.5 PA治療后2周0.21±0.06 0.28±0.09治療后1月0.19±0.05 0.30±0.10組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）TF治療前1.99±0.67 1.96±0.71治療后1周1.48±0.46 1.50±0.49治療后2周1.36±0.34 1.78±0.61治療后1月1.21±0.45 1.89±0.69 ALB治療前0.31±0.11 0.32±0.12治療后1周0.24±0.08 0.25±0.08

2.2 治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+、CD 4+/CD 8+水平的比較

治療后，對照組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義（t=2.63、2.12，P﹤0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前降低，但差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統計學意義（t=2.20、2.01，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+及CD 4+/CD 8+水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+及CD 4+/CD 8+水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.05

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）CD3+（%）治療前67.6±20.6 66.4±19.5 CD8+（%）治療前29.9±9.9 29.4±8.3治療后62.3±18.6 64.6±17.7治療后38.6±14.5a 45.6±15.7b治療后27.2±8.5 28.7±9.6 CD4+（%）治療前47.5±17.5 47.5±17.3 CD4+/CD8+治療前1.6±0.4 1.6±0.6治療后1.4±0.4a 1.6±0.4b

2.3 近期療效的比較

治療1個月后，觀察組患者的治療效果優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.07，P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者的近期療效[ n（%）]

3 討論

食管癌本身及抗腫瘤治療均能夠引起患者營養不良。患者多存在不同程度的進食障礙，其熱量、蛋白質、脂肪及維生素等攝入不足，造成營養不良[7-8]。Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者多采用同步放化療治療，但治療相關不良反應進一步加重了患者營養不良的程度，影響患者的治療效果及生活質量[9-10]。放射治療可以直接或間接地損傷患者的咽部、食管黏膜及胃黏膜，影響經口攝入食物。化療藥物的毒性作用一方面會直接損傷機體正常細胞，另一方面還會引起消化道癥狀，進而影響食物攝入，影響機體營養狀態[11]。

機體的營養狀態會影響患者的放化療效果，當患者存在嚴重營養不良時，其可耐受的放射劑量降低，機體不良反應加重。有研究表明，營養支持治療能夠提高食管癌患者同步放化療的依從性及順應性[12]。而腸內營養治療是目前臨床應用效果最好的營養治療方法之一。與腸外營養治療比較，腸內營養治療可將混合營養液通過腸內營養管送達十二指腸及空腸，符合腸道消化的生理過程，可以有效地維持和保護腸道生理功能及屏障作用[13-15]。相關研究表明，腸內營養治療能夠促進胃腸道相關激素的合成和釋放，維持腸道血液供應，促進腸道黏膜屏障功能，維持胃腸道內、外分泌功能[16]。腸內營養液含有適當比例的糖類、蛋白質、脂肪、維生素，為患者提供足夠的熱量及營養素，糾正營養不良造成的負氮平衡[17]。血清ALB能夠反映患者的營養狀態，與肝臟合成功能及機體攝入有關。還有研究顯示，ALB水平與食管癌患者的生存率相關，低水平ALB會增加患者的病死率[18]。但也有研究指出[19]，ALB的半衰期長達21天，因此其并非一個可靠的反映營養不良的短期指標。本研究中，兩組患者的ALB水平比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），可能與隨訪時間較短有關。PA及TF均是能較敏感反映機體營養狀態的指標，本研究結果顯示，治療前至治療后1月，對照組患者的PA及TF水平均呈下降趨勢，而觀察組患者的PA及TF水平均呈先下降后上升趨勢，且兩組患者的PA及TF水平在組間、不同時點間、組間·不同時點間比較，差異均有統計學意義（P﹤0.05），提示腸內營養治療能夠改善患者的營養狀態。在放化療治療過程中，患者機體免疫功能受到抑制，表現為CD4+T細胞減少，NK細胞活性降低。營養支持治療在改善機體營養狀態的同時，也能夠改善患者機體免疫狀態，本研究結果顯示，觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，提示采用早期腸內營養治療能夠明顯改善食管癌患者同步放化療過程中相關免疫細胞水平，從而保護機體的免疫功能。相關研究顯示，食管癌對同步放化療的反應性較高，可達80%～90%[20]。而本研究結果表明，在短期療效方面，觀察組患者的治療效果優于對照組，提示有效的營養支持治療能夠提高同步放化療的效果。

綜上所述，在Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者同步放化療中，早期采用腸內營養治療能夠改善患者的營養狀態及免疫功能，并提高短期療效，具有較高的臨床應用價值。