不同新輔助化療方案治療三陰性乳腺癌的臨床效果比較

童文先，何安兵，劉愛華，彭秀蘭，王虎，田倩，李曉光，徐慧琳

武漢市第五醫院腫瘤科，武漢4300500

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）為一類特殊的乳腺癌，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均呈陰性表達[1]。資料顯示，TNBC惡性程度高，侵襲性強，易復發和轉移，預后較差[2]。目前，由于尚無有效抗HER2及靶向內分泌治療的方法，故臨床治療TNBC的手段較為有限[3]。新輔助化療是TNBC的重要治療方法，但臨床并無標準治療方案[4]。本研究將不同新輔助化療方案應用于TNBC的臨床治療，以比較其臨床應用價值，結果較為滿意，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月至2016年12月于武漢市第五醫院進行新輔助化療的TNBC患者96例。納入標準：經穿刺活檢及免疫組化檢查診斷為Ⅱ～Ⅲ期的TNBC患者，預期生存期﹥90天，可耐受化療，血常規檢查正常，知情同意的患者。排除標準：遠處轉移患者，炎性乳腺癌患者，有既往化療史患者，肝腎功能不全患者，哺乳期、妊娠期患者。所有患者均為女性；年齡29～60歲，平均（42.48±4.33）歲；體重指數（body mass index，BMI）21.54～31.86 kg/m2，平均（26.28±2.71）kg/m2；病程 0.5～4.0年 ，平均（2.11±0.23）年；病灶最大徑為3.50～9.00 cm，平均（5.98±0.62）cm；病灶分型：浸潤性導管癌52例（54.17%），浸潤性小葉癌28例（29.17%），髓樣癌16例（16.67%）；TNM分期：Ⅱ期55例（57.29%），Ⅲ期41例（42.71%）；經期：絕經后60例（62.50%），絕經前36例（37.50%）。將96例TNBC患者按照隨機數字表法分為研究1組（n=48）與研究2組（n=48），兩組患者臨床特征比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），詳見表1。本研究經武漢市第五醫院倫理委員會批準并備案。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 化療方法

研究1組給予多西紫杉醇+表柔比星方案化療。僅第1天給予多西紫杉醇75 mg/m2，靜脈滴注3 h；表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注。21天為一個療程，連續行3個療程化療。

研究2組給予環磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶方案化療。僅第1天給予環磷酰胺75 mg/m2，表柔比星80 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注。21天為一個療程，連續行3個療程化療。

1.3 觀察指標

觀察兩組化療前后白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）炎性因子水平，CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+T 淋巴細胞因子水平以及不良反應發生情況。以化學發光酶分析法檢測IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平，以流式細胞儀檢測T淋巴細胞因子水平，以NCIC CTG 2.0不良反應標準[5]評價不良反應。

1.4 療效評價標準

依據RECIST 1.1標準（2009年）[6]評價療效。完全緩解（complete response，CR）：TNBC各相關生化指標均恢復正常，病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：TNBC相關生化指標均顯著改善，病灶長徑之和減少30%以上；穩定（stable disease，SD）：TNBC相關生化指標均部分改善，病灶長徑之和減少 20%～30%；進展（progression disease，PD）：TNBC相關生化指標無改善或進展，出現新病灶，病灶長徑之和減少小于20%或病灶長徑之和增大?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療前后炎性因子水平的比較

化療前，兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；化療后，兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均較化療前降低，且研究1組IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均低于研究2組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

2.2 化療前后 T淋巴細胞因子水平的比較

化療前，兩組患者 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；化療后，兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均較化療前升高，且研究1組 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均高于研究2組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

2.3 臨床療效比較

研究1組ORR為64.58%（31/48），高于研究2組的43.75%（21/48），差異有統計學意義（χ2=4.196，P﹤0.05）。（表4）

表2 化療前后兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

表2 化療前后兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別IL-6（ng/L）化療前 化療后IL-8（ng/ml）化療前 化療后IL-1β（pg/ml）化療前 化療后TNF-α（μg/ml）化療前 化療后研究1組（n=48）研究2組（n=48）t值P值42.67±4.38 42.62±4.35 0.056 0.955 21.65±2.26*29.76±3.03*14.864 0.000 3.49±0.36 3.47±0.35 0.276 0.783 1.58±0.17*2.25±0.26*14.943 0.000 178.54±18.07 176.98±18.01 0.424 0.673 92.76±9.33*119.87±12.75*11.888 0.000 1.66±0.18 1.64±0.16 0.575 0.566 0.85±0.09*1.14±0.13*12.707 0.000

表3 化療前后兩組患者 T淋巴細胞因子水平的比較（±s）

表3 化療前后兩組患者 T淋巴細胞因子水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別CD3+CD4+（%）化療前 化療后CD3+CD56+（%）化療前 化療后CD3+CD4+/CD3+CD8+化療前 化療后研究1組（n=48）研究2組（n=48）t值P值27.98±2.85 28.02±2.87 0.069 0.946 56.98±5.77*45.65±4.71*10.539 0.000 6.01±0.63 6.03±0.65 0.153 0.879 8.82±0.90*7.55±0.75*7.511 0.000 1.14±0.12 1.16±0.13 0.783 0.436 3.36±0.35*2.04±0.22*22.122 0.000

表4 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.4 不良反應發生情況的比較

研究1組血液學不良反應、胃腸道不良反應、骨髓抑制發生率與研究2組比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較[ n（%）]

3 討論

新輔助化療應用于TNBC的目的是降低分期，減小病灶體積，提高手術根治率，降低術后轉移和復發率，促進患者轉歸，或使部分無法行手術治療的患者獲得手術治療的機會[7]。此外，通過術前新輔助化療還可評價化療藥物對病灶的控制效果，為術后化療方案的選擇提供思路[8]。臨床研究證明，TNBC對化療藥物較為敏感，但目前尚無針對性的化療方案，臨床治療多選擇乳腺癌常規化療方案[9]。在所有治療乳腺癌的化療藥物中，蒽環類藥物臨床效果最佳，故新輔助化療多選擇蒽環類藥物與其他化療藥物相聯合的化療方案[10]。多西紫杉醇屬于紫杉類藥物，為當前TNBC化療方案中活性較強的藥物。研究證明，多西紫杉醇可有效結合游離微管蛋白，促進生成穩定微管，并抑制其發生解聚，促進微管固定及生成正常功能喪失的維管束，從而達到干預腫瘤細胞有絲分裂，殺滅腫瘤細胞的目的[11]。表柔比星屬于蒽環類藥物，可通過影響DNA聚合酶α、β亞基抑制核酸的合成，直接嵌入腫瘤DNA雙鏈的堿基對間，干預DNA正常的復制、轉錄及翻譯，影響細胞分裂周期，導致腫瘤細胞死亡[12]。在本研究中，研究1組ORR高于研究2組，且兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義，提示多西紫杉醇聯合表柔比星化療方案治療TNBC較研究2組化療方案更具優勢。

研究證明，在乳腺癌的發生發展中，炎性因子發揮著重要作用[13]。資料顯示，IL-6可通過干預腫瘤干細胞、細胞周期相關基因、腫瘤血管生成促進腫瘤進展[14]。IL-8是促血管生成因子，可刺激腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞增生及遷移[15]。IL-1β能夠直接影響乳腺癌血管的生成及乳腺癌細胞的侵襲與凋亡。IL-1β可通過影響IL-1受體促使生成IL-8，刺激乳腺癌血管生成，并提高其侵襲能力[16]。TNF-α可提高誘導血管內皮細胞與血管內皮生長因子特異性結合及促進生成IL-8提高乳腺癌新生血管生成能力[17]。研究證明，腫瘤細胞具有較強的自我保護能力，其不但能夠合成分泌免疫抑制因子使其不受免疫效應細胞攻擊，而且免疫抑制因子還可抑制機體抗腫瘤免疫，為腫瘤細胞的生存創造有利的環境[18]。此外，腫瘤細胞還可通過競爭性掠奪機體營養導致免疫疲弱，降低機體免疫能力[19]。在本研究中，化療后研究1組患者炎性因子水平低于研究2組，T淋巴細胞因子水平高于研究2組，提示多西紫杉醇聯合表柔比星化療方案可有效殺滅TNBC細胞，解除機體免疫抑制，抑制炎性因子，提高機體免疫機能。

綜上所述，多西紫杉醇聯合表柔比星化療方案治療TNBC可有效殺滅腫瘤細胞，改善機體免疫功能，療效好，且不增加不良反應發生率，值得臨床應用。