肝癌切除術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)、腹腔轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響

殷濤，劉明明，金若天

赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古 赤峰0240000

原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌患者死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在肝癌患者中，有9%～10%的患者死于原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血[1]，同時(shí)常伴有腹腔轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。以往研究認(rèn)為，原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者往往有休克表現(xiàn)，而且合并肝硬化，肝臟儲(chǔ)備功能欠佳，故難以耐受手術(shù)，若行急診肝切除術(shù)，手術(shù)的創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)，容易造成嚴(yán)重的肝功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能衰竭甚至危及生命，因此不推薦行急診肝切除術(shù)進(jìn)行治療[2]。許多學(xué)者認(rèn)為，肝癌破裂出血的患者入院后，可經(jīng)保守治療或經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）、紗布填塞止血術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)進(jìn)行止血，待患者病情穩(wěn)定、一般情況好轉(zhuǎn)后限期行二期肝切除術(shù)，由此可以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[3]。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，急診肝切除術(shù)不僅止血效果顯著，而且可以同時(shí)切除腫瘤病灶并有效清除因肝癌破裂而播散至腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，故提倡診斷明確、排除手術(shù)禁忌后行急診肝切除術(shù)[4-6]。雖然目前對(duì)肝癌破裂出血行急診肝切除術(shù)和二期肝切除術(shù)的研究較多，但對(duì)于原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者在什么時(shí)間進(jìn)行何種手術(shù)更好尚存在爭(zhēng)議。本研究通過分析68例原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者不同手術(shù)方式的選擇，觀察比較兩種手術(shù)方式治療后患者圍手術(shù)期情況、生存情況、術(shù)后復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移等情況，旨在為臨床上原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2014年4月于赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的病歷資料。根據(jù)肝癌切除手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇將患者分為急診手術(shù)組和二期手術(shù)組。急診手術(shù)組為入院后24 h內(nèi)行急診手術(shù)治療的患者，二期手術(shù)組為入院1周后行手術(shù)治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)腹部彩超、腹部CT、腹腔穿刺等診斷或者術(shù)中發(fā)現(xiàn)為肝癌破裂出血；②術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均證實(shí)為肝細(xì)胞性肝癌；③病歷資料完整，且包含3年隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪過程中因非腫瘤因素引起死亡；②合并其他部位原發(fā)性腫瘤。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者68例。其中急診手術(shù)組共28例，男22例，女6例；年齡28～77歲，平均（49.2±11.4）歲；二期手術(shù)組共40例，男36例，女4例；年齡20～74歲，平均（47.3±13.5）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

急診手術(shù)組患者于入院24 h內(nèi)行急診肝切除治療，根據(jù)術(shù)中腫瘤部位和具體情況決定采取哪種手術(shù)方式[肝癌切除術(shù)或肝葉（段）切除術(shù)]，其中行肝癌腫塊切除的患者有6例，行左半肝切除的患者有12例，行右半肝葉（段）切除的患者有10例。

二期手術(shù)組患者入院后先給予輸血、補(bǔ)液等一定的保守措施治療至少1周，待患者病情穩(wěn)定，再進(jìn)行二期手術(shù)治療。二期手術(shù)的時(shí)間間隔小于2周者16例；2～3周者14例，3周以上患者10例。根據(jù)術(shù)中腫瘤部位和具體情況決定采取手術(shù)方式[肝癌切除術(shù)或肝葉（段）切除術(shù)]，其中肝癌腫塊切除的患者有12例，行左半肝切除的患者有22例，行右半肝葉（段）切除的有6例。

兩組患者術(shù)中探查均未發(fā)現(xiàn)任何復(fù)發(fā)播散性病灶且手術(shù)切緣相距腫瘤均至少1 cm。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪方法

記錄患者的性別、年齡、腫瘤直徑、分化程度、是否有肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平等資料。對(duì)所有患者進(jìn)行為期3年的隨訪，首次隨訪為出院3個(gè)月后，之后每隔3個(gè)月患者在隨訪時(shí)間來院復(fù)診1次。隨訪項(xiàng)目主要包括患者的生存情況及腹部彩超、腹部CT、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、AFP、肝功能等檢查結(jié)果。隨訪的終點(diǎn)事件為患者因肝癌破裂出血或并發(fā)癥死亡。原始資料參照患者病歷資料，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果。刪失定義為患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與本研究無關(guān)的原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用COX單因素檢驗(yàn)分析可能影響兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的因素。對(duì)單因素分析有差異的因素進(jìn)一步利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，探索分析影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期指標(biāo)的比較

急診手術(shù)組的術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量均明顯高于二期手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；急診手術(shù)組的總住院時(shí)間明顯短于二期手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。兩組患者的手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)的比較（±s）

組別 手術(shù)時(shí)間（min）術(shù)中出血量（ml）術(shù)中輸血量（ml）總住院時(shí)間（d）

2.2 術(shù)后生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，急診手術(shù)組失訪1例，生存8例，其余19例患者均因各種術(shù)后并發(fā)癥而死亡；二期手術(shù)組失訪1人，生存12例，其余27例均因各種術(shù)后并發(fā)癥而死亡。Kaplan-Meier生存曲線顯示：急診手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為26個(gè)月（95%CI：19.39～24.66），6個(gè)月、1年、2年、3年生存率分別為85.7%、78.5%、71.4%、28.5%；二期手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為11個(gè)月（95%CI：7.17～12.83），6個(gè)月、1年、2年、3年生存率分別為70.0%、40.0%、35.0%、30.0%。兩組患者的總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.66，P﹥0.05）。但急診手術(shù)組患者的1年生存率明顯高于二期手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.94，P﹤0.01）。（圖1）

圖1 急診手術(shù)組與二期手術(shù)組患者的 3年總生存曲線

2.3 術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況的比較

急診手術(shù)組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率、腹腔轉(zhuǎn)移率分別為35.7%（10/28）、50.0%（14/28），二期手術(shù)組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率、腹腔轉(zhuǎn)移率分別為50.0%（20/40）、35.0%（14/40），兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和腹腔轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均主要以肝內(nèi)復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移為主。

2.4 影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移的單因素分析

COX單因素分析結(jié)果顯示：手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式、有無肝硬化、腫瘤分化程度、有無門靜脈高壓與原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移無關(guān)（P﹥0.05）；AFP水平、腫瘤直徑與原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移有關(guān)（P﹤0.05）。（表2）

2.5 影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移的多因素分析

對(duì)單因素分析中有意義的因素進(jìn)行進(jìn)一步的COX多因素分析，結(jié)果顯示：AFP水平、腫瘤直徑是影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；其中對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移的影響從小到大依次為AFP水平（RR=2.05）、腫瘤直徑（RR=2.46）。（表3）

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均呈逐年升高趨勢(shì)。近年來，關(guān)于原發(fā)性肝癌的臨床研究不斷取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[7]。其中自發(fā)性破裂出血是原發(fā)性肝癌危及生命的并發(fā)癥之一，具有起病急、進(jìn)展快、再出血風(fēng)險(xiǎn)大、病死率高及預(yù)后不良等特點(diǎn)[8-9]。目前，臨床上針對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血主要采取急診手術(shù)治療或二期手術(shù)治療，而關(guān)于這兩種手術(shù)方式，很多學(xué)者進(jìn)行了的大量研究，但是研究結(jié)果仍未統(tǒng)一。本研究通過對(duì)急診手術(shù)組和二期手術(shù)組原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的臨床資料及隨訪資料進(jìn)行分析，比較了兩組患者的圍手術(shù)期情況、術(shù)后生存情況以及術(shù)后復(fù)發(fā)率與腹腔轉(zhuǎn)移率等，綜合比較了兩種手術(shù)方式的特點(diǎn)，以期為臨床手術(shù)方式的選擇提供借鑒。

既往研究認(rèn)為，原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂如有活動(dòng)性出血，可行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)緊急止血[10-11]，并行急診手術(shù)治療。而對(duì)于手術(shù)不耐受或者有禁忌證的患者則可以在緊急止血后，穩(wěn)定一段時(shí)間再行二期手術(shù)治療。本研究對(duì)行急診手術(shù)治療和二期手術(shù)治療患者的圍手術(shù)期情況進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急診手術(shù)組患者的術(shù)中出血量與術(shù)中輸血量均明顯高于二期手術(shù)組（P﹤0.01），但急診手術(shù)組患者的住院時(shí)間明顯短于二期手術(shù)組（P﹤0.01）。該結(jié)果可能提示盡管急診手術(shù)治療相較于二期手術(shù)治療對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的耐受要求更高，同時(shí)也存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但是該治療方式對(duì)患者后期的康復(fù)可能比二期手術(shù)治療具有更大的促進(jìn)作用。因此，臨床上進(jìn)行兩種手術(shù)方式的選擇時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視對(duì)患者的耐受情況進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估。

表2 影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的COX單因素分析

表3 影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的多因素分析

關(guān)于急診手術(shù)治療與二期手術(shù)治療后原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的術(shù)后生存情況，已有眾多學(xué)者研究過。本研究結(jié)果顯示，急診手術(shù)組患者的6個(gè)月、1年、2年、3年生存率分別為85.7%、78.5%、71.4%、28.5%；二期手術(shù)組患者的6個(gè)月、1年、2年、3年生存率分別為70.0%、40.0%、35.0%、30.0%，表明二期手術(shù)組患者在術(shù)后1年內(nèi)更易因各種并發(fā)癥而死亡，在短期預(yù)后上急診手術(shù)組優(yōu)于二期手術(shù)組，與相關(guān)研究結(jié)果大致相同[12]。

肝癌破裂后3個(gè)月至8年均可發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移，而且復(fù)發(fā)多為單發(fā)腫瘤，但是肝癌破裂出血的腹腔轉(zhuǎn)移與腫瘤晚期的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不同，發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的患者通過手術(shù)切除，仍可獲得長(zhǎng)期生存[13]。目前，關(guān)于二期手術(shù)是否增加肝癌復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并無定論，急診手術(shù)可以在第一時(shí)間比較全面地切除肝癌破裂的組織，有效降低腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移率，而二期手術(shù)組由于手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)，理論上給了腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移更多的時(shí)間，因此有學(xué)者認(rèn)為急診手術(shù)通過第一時(shí)間清除干凈腫瘤組織病灶可以有效降低肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率和腹腔轉(zhuǎn)移率，然而本研究結(jié)果顯示，兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和腹腔轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。而造成這樣的結(jié)果可能還是受限于樣本量的大小，故仍需要擴(kuò)大樣本量做更深入的研究，以便得到更加可信的結(jié)果。

為進(jìn)一步獲得更多的有助于評(píng)估患者預(yù)后的因素，本研究分析了原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式、有無肝硬化、腫瘤分化程度、有無門靜脈高壓與原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移無關(guān)（P﹥0.05）。翁愛國和邢紅衛(wèi)[14]研究考慮，AFP﹥1000 μg/L的肝癌患者易復(fù)發(fā)；Kumada等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑﹥10 cm的肝癌患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)。劃分AFP水平和腫瘤直徑進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩者對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移有影響。腫瘤直徑對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的影響主要考慮，腫瘤主要長(zhǎng)在肝包膜下方，血供豐富，腫瘤體積越大越容易受到擠壓而發(fā)生破裂或腹腔轉(zhuǎn)移。而AFP指標(biāo)作為在正常肝細(xì)胞幾乎不表達(dá)的產(chǎn)物，一直是肝癌最特異性的標(biāo)志物，本研究也進(jìn)一步證明了AFP對(duì)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移有很大的影響。

本研究的病歷資料均來自赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院在一定時(shí)期內(nèi)收治的手術(shù)患者，樣本數(shù)量偏低，沒有收集調(diào)查其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的病歷資料，導(dǎo)致有比較大的地域限制，很可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響，故仍需要盡可能地?cái)U(kuò)大樣本量，最好在全國范圍進(jìn)行兩種手術(shù)方式治療后患者的臨床資料搜集以及隨訪研究，以期得出的研究結(jié)果更加有說服力，更能作為臨床上原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血手術(shù)選擇的借鑒。

綜上所述，急診手術(shù)治療原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血在短期預(yù)后上優(yōu)于二期手術(shù)治療，而且腫瘤直徑、AFP水平是影響原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)或腹腔轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。