抗癌湯聯合化療對中晚期口腔癌術后患者免疫功能及預后的影響

蔡曉清，常曉云，郭樂樂，裴飛，孫強

1鄭州大學附屬鄭州中心醫院口腔頜面外科，鄭州450000

2鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外科，鄭州4500000

口腔癌作為頭頸部較常見的惡性腫瘤，其發病率較高?？谇话┌l生于口腔及其鄰近的任何解剖部位，嚴重影響了患者的正常飲食及生活質量，甚至對患者的生命造成了極大的威脅[1-2]。手術切除是治療中晚期口腔癌的有效手段，但存在手術切除不徹底、術后復發及合并其他嚴重并發癥等風險，因此，需結合術后化療和中醫藥治療等綜合治療方案以提高患者術后的臨床療效[3-4]?；熾m然具有明顯的抗腫瘤作用，但長期應用化療藥物也會引起骨髓抑制、胃腸道反應等嚴重不良反應。中醫藥抗癌湯具有明顯的抗腫瘤作用，且安全性良好，可增效減毒[5-6]，但目前抗癌湯治療中晚期口腔癌術后患者的研究尚少，因此，本研究旨在探討抗癌湯聯合化療對中晚期口腔癌術后患者免疫功能及預后的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010年4月至2015年2月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的60例中晚期口腔癌患者作為研究對象。納入標準：①符合《口腔科學》[7]中的相關診斷標準；②年齡為50～80歲；③均經病理學檢查確診為口腔鱗狀細胞癌，患者伴有典型的吞咽困難，不明原因的出血、結節、腫塊及白色平滑式鱗狀斑塊等癥狀；④可耐受化療；⑤對本研究所使用的治療藥物均無過敏反應；⑤一般狀況良好。排除標準：①入院前曾接受過化療；②合并鼻、咽喉等部位的原發性腫瘤；③身體狀況不適，不適宜接受化療；④伴有嚴重的全身系統疾??；⑤合并其他臟器惡性腫瘤；⑥依從性差；⑦治療期間因發生嚴重不良反應必須終止治療計劃；⑧中途主動退出本研究。根據隨機數字表法將患者隨機分為對照組與觀察組，每組30例。對照組中，男21例，女9例；年齡50～73歲，平均（57.42±4.01）歲；平均卡氏功能狀態（Karnofsky，KPS）評分為（71.23±6.15）分；發病部位：齒齦癌12例，舌背癌6例，舌癌11例，唇癌1例。觀察組中，男20例，女10例；年齡51～80歲，平均（59.03±4.56）歲；平均KPS評分為（72.44±6.23）分；發病部位：齒齦癌11例，舌背癌8例，舌癌10例，唇癌1例。兩組患者的性別、年齡、平均KPS評分等基線資料比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組和對照組患者均接受常規方案化療，具體化療方案：每周二、周五上午以1 mg的長春新堿加30 ml 0.9%的氯化鈉溶液靜脈推注；每周二、周五下午以16 mg的平陽霉素加地塞米松5 mg靜脈滴注。每8周為1個治療周期，兩組患者均于化療1個周期后進行療效評估。觀察組患者在接受常規化療方案的基礎上，同時口服中藥抗癌湯，其主要成分：生黃芪、生曬參、白術、茯苓、制半夏、薏苡仁、白花蛇舌草、半枝蓮各15 g，虎杖、厚樸、莪術、藿香各10 g，大棗、生姜、黃連、甘草各6 g。根據患者的實際病情辨證加減，每天1劑，以水煎至200 ml，口服，早晚各1次。

1.3 評價標準及觀察指標

參照實體瘤療效評價標準（RECIST）[8]對兩組患者的臨床療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失且無新病灶產生，舌黏膜及走向基本恢復正常，并至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑總和較基線縮小≥30%；病情穩定（stable disease，SD），病灶最長徑總和較基線縮小程度未達到PR標準，或增大程度﹤基線的20%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最長徑總和較基線增大≥20%，或有新病灶出現?？傆行剩╮esponse rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。分別于治療前2天及治療8周后采集兩組患者的外周血2 ml，采用流式細胞術檢測患者治療前后血清中T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD56+細胞）水平，計算CD4+/CD8+比值。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者治療前后血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）的表達水平。治療后，對全部患者定期隨訪2年，隨訪截至2017年4月，每3個月門診或電話隨訪1次，統計并比較兩組患者的2年無進展生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meire法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的RR為80.0%（24/30），高于對照組患者的53.3%（16/30），差異有統計學意義（χ2=4.800，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 無進展生存率的比較

隨訪期間，對照組中共有8例患者發生了PD，觀察組中共有2例患者發生了PD。經Log-rank檢驗發現，觀察組患者的無進展生存率高于對照組患者，差異有統計學意義（χ2=4.307，P﹤0.05）。（圖1）

圖1 兩組患者的無進展生存曲線

2.3 治療前后血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。治療后，觀察組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表2）

2.4 治療前后 T淋巴細胞亞群比例的比較

治療前，兩組患者的T淋巴細胞亞群比例比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，對照組患者的CD4+細胞比例、CD4+/CD8+低于治療前，CD8+細胞比例高于治療前，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；但治療前后的CD56+細胞比例比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+細胞比例及CD4+/CD8+均較治療前有所升高，且均高于對照組患者，而CD8+細胞比例較治療前有所降低，且低于對照組患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；但治療后兩組患者的CD56+細胞比例比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。（表3）

3 討論

口腔癌的治療以手術為主，輔以局部或全身化療，但患者術后創傷嚴重，術后復發率及轉移率居高不下，因此，在目前綜合治療的基礎上輔以中藥進行抗腫瘤治療和免疫治療至關重要[9-10]。本研究所用的化療藥物——平陽霉素是一種典型的細胞周期非特異性抗惡性腫瘤藥物，尤其對口腔鱗狀細胞癌的抗腫瘤效果最明顯，其可滲透至腫瘤細胞的DNA中，導致DNA斷裂，阻滯細胞周期于G2+M期進而殺死腫瘤細胞；長春新堿則是細胞周期特異性化療藥物，其主要作用于腫瘤細胞M期，抗癌效果顯著[11-12]。但長期應用化療藥物會對骨髓及機體的免疫功能產生明顯的抑制作用，綜合療效并不理想。

中醫認為口腔癌多由肝腎陰血不足、脾運失調、陰虧血瘀、素體虛弱所致，與腎、脾、胃、心等臟腑功能失調相關。“心經有熱，心火上炎，則熱極生瘡；心血不運，脾胃失調，則痰濕內生”；“腎藏精、生髓，為先天之本；脾為生化之源，是后天之本；邪之所湊，其氣必虛”，故扶正固本、健脾益腎、化瘀解毒是中醫治癌常用的治療法則[13-14]。在本研究所采用的中藥抗癌湯中，生曬參、生黃芪、白術可益氣、固本、健脾、養腎；莪術可活血散結；茯苓可扶正祛邪、調血補氣；虎杖可疏肝活血、解毒抗癌；白花蛇舌草可養陰益腎；制半夏、薏苡仁、半枝蓮、厚樸、藿香、黃連可清熱解毒、化濁祛痰；大棗、生姜可補血祛寒、健脾胃；甘草則調和諸藥。全方共奏扶正祛邪、健脾益腎、解毒化瘀之功效[15-16]。本研究中，治療后，兩組患者血清中腫瘤標志物的表達水平均低于本組治療前（P﹤0.05），且觀察組患者血清中腫瘤標志物的表達水平均明顯低于對照組患者（P﹤0.01）。表明手術輔以術后綜合治療（化療+中藥抗癌湯）可有效消除中晚期口腔癌患者的惡性病變組織，加之中藥抗癌湯中莪術、半枝蓮及白花蛇舌草具有明顯的抗腫瘤作用[17]，因此，可更加有效地降低中晚期口腔癌患者術后血清中腫瘤標志物的表達水平。此外，本研究中，治療后，觀察組患者的RR為80.0%（24/30），高于對照組患者的53.3%（16/30），差異有統計學意義（P﹤0.05），表明抗癌湯聯合化療可提高中晚期口腔癌患者的治療效果。

表2 治療前后兩組患者血清中腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清中腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別CEA（ng/ml）治療前 治療后NSE（ng/ml）治療前 治療后CA19-9（kU/L）治療前 治療后對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值2.67±0.20 2.65±0.18 0.407＞0.05 2.34±0.18*1.23±0.19*23.229＜0.01 2.76±0.19 2.78±0.21 0.387＞0.05 2.42±0.15*1.23±0.14*31.766＜0.01 20.89±4.76 21.04±5.11 0.118＞0.05 13.28±4.69*8.12±4.32*4.428＜0.01

表3 治療前后兩組患者 T淋巴細胞亞群比例的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者 T淋巴細胞亞群比例的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后CD56+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后

機體自身的抗腫瘤免疫功能能夠對腫瘤細胞進行有效的免疫監視、殺滅等，其在抵抗腫瘤發生、發展的過程中發揮了重要的作用，但中晚期口腔癌患者的免疫功能異常，甚至伴有針對腫瘤的免疫耐受，則會導致疾病發生進展，加之手術應激，進一步加重了機體免疫功能的異常，因而有針對性的免疫治療對中晚期口腔癌術后患者至關重要。有研究報道，腎對機體的生殖及免疫功能均具有穩定和調節作用，是機體的免疫之本；脾則是免疫活動的物質基礎，也具有顯著的增強免疫功能的效果[18]。本研究所采用的中藥抗癌湯具有扶正固本、健脾和胃、滋肝補腎等功效，且經現代藥理研究證實，其還可以有效調動機體的免疫功能，減弱化療引起的不良反應，有效啟動機體的自身防御系統，抑制或殺滅腫瘤細胞[19-20]。本研究中，治療后，對照組患者的CD4+細胞比例、CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+細胞比例高于治療前，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；但治療前后的CD56+細胞比例比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。而觀察組患者的CD4+細胞比例及CD4+/CD8+均較治療前有所升高，且均高于對照組患者，而CD8+細胞比例較治療前有所降低，且低于對照組患者（P﹤0.05）；但治療后兩組患者的CD56+細胞比例比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。同時，隨訪期間，對照組中發生PD患者8例，觀察組中發生PD患者2例；觀察組患者的無進展生存率高于對照組患者，差異有統計學意義（P﹤0.05）。以上研究結果均表明，中藥抗癌湯可以提高中晚期口腔癌患者的免疫力，發揮抗腫瘤的效果，殺滅患者術后殘留的腫瘤細胞，有效地提高中晚期口腔癌患者的無進展生存率。

綜上所述，中藥抗癌湯聯合化療可有效改善中晚期口腔癌術后患者的免疫功能，提高其臨床療效，延長患者的無進展生存期，但本研究樣本量少，觀察周期短，且缺乏安全性分析，因此還有待于臨床進一步研究驗證。