阿托西班與利托君治療早產(chǎn)療效對比的Meta分析

朱偉英 艾玲

早產(chǎn)的定義上限全球統(tǒng)一，即妊娠不滿37周分娩；而下限設(shè)置各國不同，與其新生兒治療水平有關(guān)。我國《早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南（草案）》仍然采用妊娠滿28周或新生兒出生體質(zhì)量≥1 000g的標準[1]。近年來早產(chǎn)發(fā)生率呈上升趨勢，早產(chǎn)會導(dǎo)致新生兒一系列并發(fā)癥及增加新生兒死亡率，因此防治早產(chǎn)具有重要的臨床及社會意義。目前臨床上治療早產(chǎn)的藥物種類繁多，效果不一。利托君是β2腎上腺素受體激動劑，治療早產(chǎn)的臨床效果確切，但因利托君的選擇性較低，非特異性地作用于子宮，保胎過程中會出現(xiàn)母體心動過速、血糖升高、血鉀降低及胎兒心動過速等不良反應(yīng)，故其臨床應(yīng)用受到一定限制。阿托西班是近年來新興起的一種縮宮素受體抑制劑，目前國內(nèi)外均有大量文獻報道，但其有效性及安全性尚需進一步的系統(tǒng)評價。本文就阿托西班與利托君治療早產(chǎn)的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源和檢索策略 使用主題詞和自由詞檢索了2017年11月8日之前在萬方、維普、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed 和 Embase數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的有關(guān)阿托西班與利托君治療早產(chǎn)療效對比的文獻，其中中文檢索詞包括：先兆早產(chǎn)/早產(chǎn)、利托君/鹽酸利托君/β-腎上腺素受體激動劑、阿托西班/醋酸阿托西班/縮宮素受體拮抗劑，英文檢索詞包括：preterm/preterm labour/premature、labor/premature delivery/preterm birth/threatened preterm labour、ritodrine/βreceptor agonnists/bata-adrenergicagonist、atosiban/oxytocin antagonist/oxytocin inhibitors。先分別檢索阿托西班、利托君、先兆早產(chǎn)及早產(chǎn)的文獻，然后將各個檢索結(jié)果合并、去重，所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索后確定，手工檢索相關(guān)會議論文集及所有檢索到的文獻的參考文獻，但未納入未發(fā)表文獻。

1.2 文獻納入標準和排除標準 納入標準：（1）比較阿托西班與利托君治療早產(chǎn)的隨機對照試驗；（2）各研究報道了治療的時間、治療成功及失敗的例數(shù)，且有相應(yīng)的母嬰結(jié)局。排除標準：（1）阿托西班或利托君與其他保胎藥聯(lián)合應(yīng)用保胎的文獻；（2）納入研究失訪率＞20%；（3）綜述、臨床個案及機制研究等文獻；（4）回顧性研究。干預(yù)措施：試驗組使用阿托西班，對照組使用利托君。

1.3 研究類型 單一使用阿托西班或利托君保胎治療的臨床隨機對照試驗。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取 從納入的文獻中提取如下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、出版日期、研究國家、研究時間、研究設(shè)計類型、樣本量、孕婦平均年齡、納入研究時平均孕周、母體及新生兒結(jié)局指標。母體結(jié)局指標：（1）治療48h及7d有效率；（2）母體不良反應(yīng)發(fā)生情況：如心動過速、呼吸困難、肺水腫、頭痛、低血壓、高血糖及低鉀血癥等。新生兒結(jié)局指標：（1）分娩孕周；（2）新生兒出生體質(zhì)量；（3）新生兒不良反應(yīng)發(fā)生情況：如呼吸窘迫綜合征、新生兒窒息、膿毒血癥、腦損傷、低血壓、貧血等。

1.5 文獻質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale-Case Control Studies進行文獻質(zhì)量評價，經(jīng)評價納入研究的文獻質(zhì)量均較好，見表1。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件。異質(zhì)性評價采用隨機效應(yīng)模型的森林圖，I2＞50%認為研究間存在異質(zhì)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 經(jīng)過初檢、合并及去重后納入文獻25篇，經(jīng)文獻質(zhì)量評價，排除質(zhì)量評價較差文獻18篇及質(zhì)量評價較好，但為回顧性分析文獻1篇[8]，最后納入6篇文獻。文獻檢索流程圖見圖1。

2.2 文獻質(zhì)量及基本特征 文獻檢索后根據(jù)質(zhì)量評價最終納入研究文獻6篇，其中Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group研究文獻中的β2腎上腺素受體激動劑包括利托君、特布他林及沙丁胺醇，其余5篇文獻中β2腎上腺素受體激動劑均為利托君。納入研究的文獻特征及用藥管理見表2和表3。

表1 文獻質(zhì)量評價

2.3 異質(zhì)性評價 以阿托西班及利托君治療早產(chǎn)的48h有效率及7d有效率作異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示48h有效率異質(zhì)性為25.6%，低于7d有效率的41.5%，48h有效率及7d有效率拉貝圖見圖2-3。使用Meta回歸進行亞組分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于Worldwide Atosiban versus Betaagonists Study Group[5]中單胎及雙胎的分類分析異質(zhì)性較小。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組48h有效率比較 兩組48h有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.24，95%CI：0.85～1.79，P＝0.251），見圖4。

圖1 文獻檢索流程圖

2.4.2 兩組7d有效率比較 兩組7d有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.28，95%CI：0.98～1.67，P＝0.715），見圖5。

2.4.3 兩組新生兒平均分娩孕周比較 兩組新生兒平均分娩孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.03，95%CI：-0.09～0.15，P=0.782），見圖 6。

2.4.4 兩組新生兒平均出生體質(zhì)量比較 兩組新生兒平均出生體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.05，95%CI：-0.20～0.10，P=0.266），見圖 7。

2.4.5 兩組母體不良反應(yīng)發(fā)生率比較 阿托西班組孕婦胸悶、胸痛、呼吸困難、肺水腫、心悸、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.07，95%CI：0.04～0.13，P=0.000）及惡心、嘔吐、發(fā)抖、高血糖、低血鉀、低血壓、頭痛、昏厥、停藥等不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.29，95%CI：0.21～0.39，P=0.000）均顯著低于利托君組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。

2.4.6 兩組新生兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組新生兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.94，95%CI：0.77～1.16，P=0.063），見圖 9。

表2 納入研究的基本特征

3 討論

早產(chǎn)是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因。早產(chǎn)最常見的原因是感染，黃堅等[9]研究發(fā)現(xiàn)促炎癥因子的相互作用使中性粒細胞及巨噬細胞游走至母胎界面的量增加，從而破壞母胎界面的免疫平衡，引起自發(fā)性早產(chǎn)。Goldenberg等[10]研究表明約5%的妊娠在孕20～28周前自然終止，12%的早產(chǎn)發(fā)生在孕28～31周，13%的早產(chǎn)發(fā)生在孕32～33周，70%的早產(chǎn)發(fā)生在孕34～36周；美國的早產(chǎn)發(fā)生率是12%～13%，其他大部分發(fā)達國家的早產(chǎn)發(fā)生率是5%～9%；且近年來早產(chǎn)發(fā)生率呈逐漸上升趨勢，因此防治早產(chǎn)具有重要的臨床意義。在早產(chǎn)的治療中宮縮抑制劑的使用具有重要作用，β2腎上腺素能受體激動劑是國內(nèi)常用的宮縮抑制劑，而用于抑制宮縮的β2腎上腺素能受體激動劑主要是利托君，其能與子宮平滑肌細胞膜上的β2腎上腺素能受體結(jié)合，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平升高，抑制肌球蛋白輕鏈激酶活化，從而抑制平滑肌收縮，因其選擇性較低，故使用過程中母體發(fā)生心動過速、肺水腫、胸痛及高血糖等不良反應(yīng)明顯增加。阿托西班是一種選擇性縮宮素受體拮抗劑，作用機制是競爭性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用削弱，從而達到抑制宮縮的目的，因其選擇性抑制縮宮素受體，故其對母體的不良反應(yīng)較利托君輕。阿托西班目前在發(fā)達國家使用已較為廣泛，Lamont等[11]報道目前歐洲已將阿托西班及硝苯地平作為保胎的一線用藥，阿托西班安全性優(yōu)于硝

苯地平。但因其價格昂貴，故目前在我國的使用相對受限。Lamont等[11]報道對于孕22～26周的胎兒，妊娠每延長1d，新生兒存活率可提高3%，故保胎藥的使用具有重要的臨床意義。意大利一項關(guān)于阿托西班與β腎上腺素能受體激動劑治療早產(chǎn)的臨床和經(jīng)濟學(xué)研究表明，基于意大利每年有4萬的早產(chǎn)兒出生，且基于一半的早產(chǎn)兒是經(jīng)保胎治療后早產(chǎn)分娩，使用阿托西班治療早產(chǎn)可每年為意大利節(jié)約1 300萬美元，為醫(yī)院節(jié)約380～620萬美元的醫(yī)療支出[12]。

表3 用藥管理

圖2 48h有效率異質(zhì)性

圖3 7d有效率異質(zhì)性

圖4 兩組48h有效率比較

圖5 兩組7d有效率比較

Xu等[2]研究中研究對象為＜28周新生兒，故新生兒并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率高。Goodwin等[7]研究時間較早，當時阿托西班的用藥正處于探索階段，且阿托西班的用藥劑量較大，故阿托西班組新生兒死亡率高可能與劑量高有關(guān)。Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group[5]將β受體激動劑組與阿托西班組作為對照，其中β受體激動劑包括利托君、特布他林及沙丁胺醇，文獻中未詳細列出3種β受體激動劑用藥的具體情況，所以無法單獨將利托君列出與阿托西班進行比較，存在混雜因素。Lin等[3]研究結(jié)果顯示阿托西班組延長妊娠時間的效果較利托君差，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。

圖6 兩組新生兒平均分娩孕周比較

圖7 兩組新生兒平均出生體質(zhì)量比較

本研究表明，阿托西班與利托君在新生兒平均分娩孕周、新生兒平均出生體質(zhì)量及新生兒不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與楊光瓊等[13]研究結(jié)果一致。阿托西班組母體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于利托君，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與 Driul等[8]、Romero等[14]研究結(jié)果一致。Driul等[8]回顧性分析380例先兆早產(chǎn)孕婦，發(fā)現(xiàn)阿托西班組母體不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于利托君組。Romero等[14]研究表明，與安慰劑相比，阿托西班治療妊娠≥28周的早產(chǎn)可延長7d妊娠率，且母體不良反應(yīng)較小，同時不增加新生兒發(fā)病率及死亡率。阿托西班治療早產(chǎn)的效果與利托君相似，但阿托西班母體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于利托君，母體耐受性好，這不僅為妊娠婦女贏得繼續(xù)妊娠的機會，也為改善新生兒預(yù)后贏得了寶貴的時間，降低了新生兒發(fā)病率，改善了新生兒預(yù)后。

綜上所述，阿托西班治療早產(chǎn)是有效和安全的，且母體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于利托君。但本研究納入的隨機對照研究有限，且大部分文獻未對單胎及雙胎，孕周＜28周及≥28周等因素進行亞組分析，故本研究結(jié)果存在一定偏倚。尚需大量的臨床隨機對照研究進一步評價阿托西班對新生兒遠期結(jié)局的影響。

圖8 兩組母體不良反應(yīng)發(fā)生率比較（a：統(tǒng)計胸悶、胸痛、呼吸困難、肺水腫、心悸、心動過速等不良反應(yīng)；b：統(tǒng)計惡心、嘔吐、發(fā)抖、高血糖、低血鉀、低血壓、頭痛、昏厥、停藥等不良反應(yīng)；Wab為Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group）

圖9 兩組新生兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較（Wab為Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group）