惡性腫瘤的中醫毒瘀病因病機與DNA損傷修復相關性研究

葛玉紅 陳云志 吳大梅 曹峰 李軍 王文靜 高潔

【摘 要】 中醫認為毒瘀與腫瘤的發生發展密切相關，現代醫學認為機體的DNA損傷及修復缺陷致損傷的DNA過多積累是惡性腫瘤形成的重要因素，兩者均提示機體因有害物質積聚從而導致癌變。基于此，筆者提出惡性腫瘤中醫毒瘀病因病機與DNA損傷修復相關的假說。

【關鍵詞】 毒瘀；病因病機；惡性腫瘤；DNA損傷修復

【中圖分類號】R273 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2018）03-0001-03

Abstract：Traditional Chinese Medicine（TCM） regards toxin and blood stasis play a key role in the formation and development of cancers. Studies have shown that DNA damage and the lack of DNA damage response is strictly interconnected with cancer.Based on the known knowledge，a hypothesis on the correlation between cancers stasis-toxin accumulation etiology and pathogenesis and the DNA damage response is proposed in this article.

Keywords：Toxin-stasis； Etiology and Pathogenesis；Cancer； DNA Damage Response

惡性腫瘤包括來源于上皮組織的癌、來源于間葉組織的肉瘤以及癌肉瘤等。作為嚴重威脅人們健康和生命的疾病，惡性腫瘤發病率和死亡率不斷增加，數據統計顯示，2011年中國惡性腫瘤新發病例約337.2萬例，死亡病例約211.3萬例[1]；2012年為新發病例約358.6萬例，死亡病例約218.7萬例[2]；2013年新發病例增加到約368.2萬例，死亡病例增加到約222.9萬例[3]。而目前惡性腫瘤化療藥物出現的耐藥性問題，使得惡性腫瘤的防治形式更加嚴峻，因此尋找具有非交叉耐藥特性的新藥或靶向治療方面或者發掘中國傳統中藥的抗腫瘤作用，則更為迫切。挖掘研究中國傳統中藥的抗腫瘤作用，需以中醫腫瘤病因病機理論的新闡釋為基礎。中醫惡性腫瘤病因病機理論的新闡釋離不開日益發展的現代生物科學技術的支撐，據此，筆者試對惡性腫瘤的中醫病因病機與DNA損傷修復進行探討。

1 DNA損傷修復反應機制與惡性腫瘤

外界環境中有害的化學物質、紫外線以及電離輻射，正常代謝反應產生的自由基，因細胞分裂所致的端粒縮短，原癌基因被激活后所產生DNA復制壓力以及抑癌基因失活等均可造成DNA損傷[4]。DNA損傷后，在DNA損傷識別因子的指引下，DNA損傷修復募集因子將DNA損傷修復因子招募到損傷地點。為了快速地修復損傷的DNA，復雜細胞網絡共同構成了DNA損傷修復反應機制，里面包含著大量動態層級有序可相互協調的通路，這些通路能夠識別DNA損傷和應答DNA損傷修復反應蛋白和蛋白質復合體[5]。DNA雙螺旋結構損傷修復機制有多種，分別是核苷酸切除：用于修復過長的引起DNA雙螺旋結構扭曲的單鏈損傷；堿基切除修復：針對核苷酸去氨基化、氧化或甲基化引起的堿基異構；錯配修復：作用于非Watson-Crick堿基配對形成導致的雙鏈DNA螺旋扭曲；DNA雙鏈斷裂修復，包括同源重組和非同源末端連接[6]。

如果DNA損傷修復反應缺損，損傷的DNA過多累積，可出現完全失控的細胞分裂，導致惡性腫瘤的發生，這是腫瘤的發生機制；也可出現細胞調亡，以清除不可修復的細胞，避免了腫瘤的產生，針對腫瘤細胞的化療藥物因此而起到治療作用。

蛋白質翻譯后修飾在DNA損傷修復反應中起重要作用，涉及到DNA損傷修復反應因子的募集以及在損傷位點的停留[7]。聚腺苷二磷酸核糖基化（poly（ADP-ribosyl） ation，PARylation）是蛋白質翻譯后修飾的一種方式。聚腺苷二磷酸核糖基化作為信號募集修復蛋白質到DNA損傷位點，促進損傷位點蛋白質的穩定和保留[8-9]。

聚腺苷二磷酸核糖基化由聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly （ADP-ribose）polymerases，PARPs）催化完成。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族中的PARP1是堿基切除修復和單鏈斷裂修復核心部分，PARP1抑制劑可誘導堿基損傷和單鏈斷裂，PAPR1功能缺失的細胞中單鏈損傷無法及時修復，可在DNA復制叉處累積成為雙鏈損傷；PARP1還被認為在DNA雙鏈斷裂修復中起關鍵的作用[8]：PARP1抑制劑既可發揮抗腫瘤作用，又可協同腫瘤化療藥物增強療效。PARP1則以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（ nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）為底物，水解產生ADP-核糖基以完成目標蛋白的聚腺苷二磷酸核糖基化，這是抗腫瘤藥物PARP-1抑制劑的作用靶點。

2 中醫毒瘀病因病機與惡性腫瘤

中醫認為疾病的產生的基礎是正氣不足，與六淫、七情、飲食、勞逸和稟賦等有關。現代醫家結合臨床實踐，提出關于惡性腫瘤中醫病因病機的新理論。在這些理論中，醫家多認為惡性腫瘤的發生發展與毒（癌毒）、瘀毒、毒瘀互結等病因病機密切相關。

毒邪作為致病因素，可外來，可內生，外感之毒包括疫癘、六淫和有毒物質，如王冰注《素問·五常政大論篇》曰：“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也”；內生之毒因邪甚或邪蘊而生，也可繼發其他邪氣而成，如《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結不解之謂。”毒邪是疾病發生的重要病因，如《中藏經》曰：“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣……”；毒邪致病，起病迅速，變化多端，極易內攻臟腑，可致病情危重[10]，根據毒邪的致病特點和惡性腫瘤發病性質，毒邪在惡性腫瘤的發生和進展中起主要作用。

張明[11]根據毒邪的邪甚與蓄積蘊久的特征，認為惡性腫瘤屬毒邪為患，是人體在毒邪的作用下，各臟腑功能嚴重失調的結果。熊墨年[12]則認為促癌之毒包括六淫之毒和內生邪毒，最常見的是熱毒、濕毒、痰毒。在毒邪理論基礎上細化出了癌毒理論，周仲瑛提出癌毒是毒邪的一種，癌毒內阻是腫瘤發生的關鍵；體內邪盛而生癌毒，導致發生腫瘤的一種特異性因子，癌毒與痰濁、瘀血、濕濁、熱毒等病理因素膠結存在、互為因果，亦可兼夾轉化、共同為病[13]。

結合癌毒，醫家又提出新的病因病機，即毒與其他致病因素相互聚結，最常見的是瘀邪。因為惡性腫瘤癥狀之一是腫塊，腫塊作為有形物質，離不開瘀血壅滯。賈英杰[14]提出“毒瘀互結”論，“毒”、“瘀”貫穿于惡性腫瘤的病程始末，三焦氣機的升降出入失常，毒邪積聚，入絡入血，產生癌癥發生發展關鍵病理-“毒”、“瘀”；蔡小平等[15]將癌癥的病因病機概括為“瘀毒”，瘀與癌毒同源互生，癌癥離不開癌毒和血瘀的環境條件；鄭偉達[16]提出癌癥瘀毒論，認為癌癥的主要病因是“瘀”加“毒”，瘀毒互結，癌癥發生發展的過程中，瘀和毒相互影響，相互膠著。《醫林改錯》中，王清任云：“氣無形不能結塊，結塊者必有形之血也”；毒邪致病則發病猛烈，病情變化快，嚴重損傷臟腑氣血：依據毒瘀的致病特點，不論瘀、毒單獨作用于機體，還是毒瘀相互膠結致病，都與惡性腫瘤的發生發展密切相關。

3 中醫毒瘀與DNA損傷修復缺陷相關

毒瘀作為病因病機，與機體的相互作用不僅導致了腫瘤產生，還導致如肝衰竭、代謝綜合征、慢性腎炎等疾病的發生。現代醫家認為在毒瘀致病的復雜過程中，存在著中間環節，也正是因為這個中間環節，使得毒瘀導致不同疾病的產生，而對這些中間環節的研究則離不開現代生物技術的支持和發展。陳玉龍[17]認為毒瘀等涉及到腫瘤發生和發展的微環境、腫瘤微環境中的信息傳遞、細胞信號轉導，推測腫瘤病人整體內環境、腫瘤微環境和腫瘤細胞內部都存在毒瘀等相應的分子或分子網絡改變；郭文鵬等則通過對膀胱癌的研究，認為毒瘀與腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常及其對細胞微環境改變有關[18]。以上不管是腫瘤的微環境及信號傳導，還是腫瘤的細胞代謝，都未涉及與腫瘤發生相關的DNA損傷及所產生的DNA損傷修復反應缺陷。

中醫認為毒瘀在臟腑經絡積聚致惡性腫瘤產生，現代醫學認為機體的DNA損傷及修復缺陷致損傷的DNA過多積累是惡性腫瘤形成的重要因素，兩者均提示機體因有害物質積聚從而導致癌變，我們假設機體的DNA損傷及損傷修復機制缺陷可能與毒瘀相關。毒瘀與機體之間存在著怎樣的相互作用，即其中間環節，或許可以通過DNA損傷修復反應機制的研究來明確。DNA損傷修復反應機制是極其復雜，但是可以肯定的是聚腺苷二磷酸核糖基化及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA損傷修復反應機制中起重要作用，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶又離不開底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，據此，筆者推測毒瘀可能以此為作用靶點。

4 小結

文章論述惡性腫瘤中醫毒瘀病因病機與DNA損傷修復反應相關機制，并提出惡性腫瘤中醫毒瘀病因病機與DNA損傷修復反應相關的假說，推測中醫毒瘀對機體作用的靶點，希望通過相關的中藥的治療作用研究進行闡明和驗證，以期對中醫腫瘤病因病機研究地多學科合作和現代化嘗試，發展關于惡性腫瘤中醫毒瘀病因病機的新認識。

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（收稿日期：2017-12-24 編輯：程鵬飛）