輔酶Q10對大鼠實驗性牙周炎的影響作用

黃捷 李慶華 任曉斌 楊晶津 陳興 唐麗 唐軍 汪顯國

【摘 要】 目的：觀察輔酶Q10（CoQ10）對大鼠實驗性牙周炎的影響作用。方法：選取雄性SD大鼠168只，隨機分為正常組（N）、模型組（P）、替硝唑組（T）、維生素C組（VC）、輔酶 Q10低、中、高劑量組（LQ、MQ、HQ）。灌胃給藥第2、4、6周，隨機抽取8只，采血檢測血漿中IL-1β、TNF-α、PGE2、SOD、GSH-Px、MDA水平；測量大鼠牙槽骨附著喪失，并行HE染色、TRAP染色。結果：CoQ10可降低血漿中IL-1β、TNF-α、PGE2水平；增加SOD、GSH-Px活力，減少MDA含量。結論：CoQ10可抑制和緩解大鼠實驗性牙周炎。

【關鍵詞】 輔酶Q10；牙周炎；氧化應激

【中圖分類號】R-332 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2018）05-0025-08

Abstract：Objective To investigate the effect of coenzyme Q10（CoQ10）on experimental periodontitis in rats. Methods 168 healthy SD rats were randomly divided into normal group （n）， model group （P）， tinidazole group （T） and vitamin C group （VC）， coenzyme Q10 low， medium， high dose group （LQ， MQ，HQ）. Intragastric administration for week 2，4，6， 8 rats were randomly selected to detect IL-1β、TNF-α、PGE2、SOD、GSH-Px、MDA of their peripheral blood； The ABL value was detected， and the HE staining and TRAP staining were performed. Results CoQ10 could significantly decrease the levels of IL-1β， TNF-α， PGE2 ；the activity of GSH-Px and SOD increase more， and MDA decrease . Conclusion CoQ10 can inhibit the experimental periodontitis in rats.

Keywords：Coenzyme Q10；Periodontitis； Oxidative Stress

牙周炎（Periodontitis）是一種牙周組織的慢性炎癥性疾病，牙周致病菌作為使動因子激發了宿主過度的炎癥反應，通過“呼吸爆發”生成大量自由基，從而破壞和損傷牙周組織細胞[1]。煙草中含有很多種具有較高藥用價值和營養價值的物質，如輔酶Q、茄尼醇、多酚類化合物等。輔酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）是一種內源性脂溶性的抗氧化劑，能清除機體的自由基，在心血管疾病、糖尿病、神經系統等疾病領域都具有一定治療效果[2]。因此，本實驗以煙葉廢料中提取的脂溶性CoQ10作為受試樣品，通過建立大鼠實驗性牙周炎模型，初步探討CoQ10對實驗性牙周炎的影響。

1 材料與方法

1.1 試劑 CoQ10（本課題組委托云南中醫學院實驗中心由云產廢棄煙末中提取，純度>99%）；替硝唑（純度98%，美侖生物）；維生素C（純度99.99%，上海阿拉丁）；調和油（豐益貿易私人有限公司）；水合氯醛（純度99%，Solarbio公司）；多聚甲醛（純度95%，天津市光復精細化工研究所）；TRAP染色試劑盒（美國sigma公司）；大鼠TNF-α ELISA、大鼠IL-1β ELISA、大鼠PGE2 ELISA等試劑盒購自深圳欣博盛；SOD試劑盒、MDA試劑盒、GSH-Px試劑盒購自南京建成。

1.2 儀器 AL204型高精密電子分析天平（德國Mettler Toledo，精度0.0001g）；5415R型低溫高速離心機（德國eppendorf）；BM-IX型組織包埋機（中國孝感生物）；HH·S11·Cr2型電子恒溫水浴鍋（汕頭醫用設備有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 實驗動物及分組 清潔級健康雄性SD大鼠168只，體重200g左右（購自四川省簡陽市簡城比爾動物養殖場，許可證號：SCXK（川）2013-24，合格證號：003425）。將實驗動物分為7組：正常組（N組）、模型組（P組）、替硝唑組（T組）、維生素C組（VC組）、CoQ10低劑量組（LQ組）、CoQ10中劑量組（MQ組）、CoQ10高劑量組（HQ組），每組24只。正常組不做處理，常規飼料喂養，正常攝水。

1.3.2 牙周炎模型的建立 實驗動物適應性喂養1周后，除N組大鼠外，其余大鼠通過絲線結扎+粘性高糖飲食復制大鼠實驗性牙周炎模型[3]。7%水合氯醛0.3mL/100g腹腔注射麻醉，大鼠仰臥位固定，充分暴露視野。用4/0#醫用絲線，在大鼠雙側上頜第二磨牙環牙頸部結扎，腭側打結，并使絲線盡量位于齦溝內。同法結扎對側上頜第二磨牙。結扎后每3～4天觀察1次，檢查時發現結扎絲脫落及時重新結扎。并從實驗當天，造模組給于黏性高糖飲食。造模4周后，進行牙齦指數（GI）檢測，用鈍頭探針，沿根面平行探入大鼠上頜第二磨牙腭側位點的袋底，探診力量在20～25g。探診后10～30s記錄出血情況：0表示牙齦健康；1表示牙齦有輕度的炎癥：牙齦輕度水腫，顏色輕度改，探診不出血；2表示牙齦有中等程度炎癥：牙齦水腫光亮且色紅，探診出血；3 表示牙齦有嚴重炎癥：牙齦紅腫明顯或伴有潰瘍，有自動出血的傾向。

1.3.3 大鼠灌胃 造模成功后次日， N組為正常大鼠，灌胃CoQ10溶劑調和油； P組為牙周炎大鼠，灌胃CoQ10溶劑調和油；T組為牙周炎大鼠，首日灌胃替硝唑200mg/kg，次日灌胃替硝唑100mg/kg[4]； VC組為牙周炎大鼠，灌胃維生素C劑量為100mg/kg[5]；LQ組為牙周炎大鼠，灌胃輔酶Q劑量為15mg/kg； MQ組為牙周炎大鼠，灌胃輔酶Q劑量為30mg/kg； HQ組為牙周炎大鼠，灌胃輔酶Q劑量為60mg/kg[6]。按上述劑量，灌胃量均為1.25mL/kg，每天1次，早上9點開始灌胃給藥。

1.4 指標的檢測

1.4.1 標本采集 每組分別于灌胃第2、4、6周末隨機處死8只大鼠，取其血漿，-80℃保存，用于相關炎癥因子及氧化應激指標的檢測；取其左上頜去凈軟組織，置于75%酒精中，用于牙槽骨喪失值檢測；右側上頜骨浸于4%多甲固定液中固定，用于后續組織學檢測。

1.4.2 ABL值檢測 取左側去凈軟組織的大鼠上頜骨，用電子數顯卡尺測量其上頜第二磨牙釉牙骨質界至牙槽嵴頂的距離。每顆牙測量6個位點：近頰、中頰、遠頰、近腭、中腭、遠腭。測量均值為該顆牙ABL值，以“x±s”表示。

1.4.3 蘇木精-伊紅（Hematoylin-Eosin，HE）染色 常規脫鈣包埋，近遠中向連續5微米厚度行組織切片，脫蠟至水，并進行水洗10s，加入蘇木素液15min，流水沖洗1min，浸泡于1%鹽酸酒精中30s后，再進行30min流水沖洗，浸泡于伊紅染液中30s，流水水洗10s，在梯度酒精中進行脫水，過二甲苯中透明處理，滴加中性樹膠進行封片。于光學顯微鏡鏡下觀察大鼠第一、二磨牙，第二、三磨牙之間牙周組織的病理改變。

1.4.4 抗酒石酸酸性磷酸酶（Tartrate-Resistant Acid Phosphatase，TRAP）染色 根據試劑盒說明進行TRAP染色，破骨細胞的鑒定標準：細胞核為多核、細胞漿呈現嗜酸性、并有多條偽足、細胞體體積大、形狀不規則，直接接觸牙槽骨表面或者在骨吸收陷窩里，進行TRAP染色以后，細胞漿則呈紅色，核呈藍色。高倍顯微鏡（×400）下觀察，以牙槽嵴頂作為起始點，隨機選取第二磨牙近遠中側牙槽嵴邊緣的4個不重疊視野，分別計算每一個視野內的破骨細胞數，并計算其均值，作為該片的破骨細胞數，每組隨機抽取4張切片觀察。

1.4.5 炎癥因子檢測 按ELISA試劑盒說明檢測各組各時間點大鼠血漿中炎癥因子白細胞介素1β（Interleukin-1Beta，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-Alpha，TNF-α）、前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）的含量。

1.4.6 抗氧化指標檢測 按抗氧化指標檢測說明書操作，檢測大鼠血漿中谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）的活力和丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量。

1.5 統計分析 所有數據均由SPSS17.0數據統計軟件包處理，各組數據間采用LSD-t檢驗、單因素方差分析（One-way ANOVA）來進行比較，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果與討論

2.1 牙周炎模型的確立 建模術后4周時，牙周炎模型大鼠牙齦呈暗紅色，齦緣圓鈍，探診點狀出血，少數伴有牙齦潰瘍，其GI值為（2.5±0.53），正常大鼠牙齦粉紅，質地堅韌，探診無出血，其GI值為0，兩者差異具有統計學意義（P<0.05）。造模術后4周，隨機抽取實驗動物，通過HE染色觀察發現結合上皮與牙體分離，上皮及固有層大量炎性細胞浸潤，上皮釘突向結締組織伸長，膠原纖維的排列紊亂，大鼠上頜第二磨牙近遠中牙槽嵴頂破壞吸收嚴重，以此來確定大鼠牙周炎模型建立成功。如圖1、2所示。

2.2 ABL值檢測結果比較 通過對大鼠上頜骨ABL值檢測，可較為直觀觀察灌胃CoQ10后牙周炎大鼠牙槽骨的恢復情況。各組各個時間點之間相比較，N組的ABL值均低于P組、T組、VC組和CoQ10各劑量組，差異具有統計學意義（P<0.05）；2、4、6周，P組與N組、VC組和CoQ10各劑量組相比，差異無統計學意義（P>0.05）。且在三個時間點來看，CoQ10各劑量組和T組、VC組相比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。徐艷麗等[7]用水溶性CoQ10（9 mg/kg）給患有Ⅱ型糖尿病牙周炎的大鼠進行連續灌胃11周，發現大鼠牙槽骨垂直吸收高度并沒有改變，但卻可以觀察到RANKL/OPG比值增大，表明CoQ10是可以抑制破骨細胞分化，影響骨吸收及骨形成。雖然徐艷麗等人的實驗結果與本實驗結果具有相似性，但本實驗研究的是大鼠的牙周炎模型，且最長的觀測時間是6周，與伴糖尿病的牙周炎模型有一定區別。目前關于牙周炎時CoQ10對牙槽骨吸收的影響研究甚少，因此有待進一步的研究。

2. 3 HE染色結果 N組第二磨牙近遠中面牙齦乳頭正常，牙齦上皮完整，結合上皮附著位CEJ處，無附著喪失，牙周膜纖維排列整齊，牙槽嵴頂高度正常。灌胃2周末，P組與T組、VC組、CoQ10各劑量組大鼠相似，出現附著喪失，牙周膜纖維排列紊亂，牙槽嵴頂吸收，固有層炎細胞浸潤，如圖3所示。灌胃4周末，P組大鼠磨牙之間的齦乳頭喪失，見明顯附著喪失，牙周膜纖維的排列呈現紊亂，牙槽骨明顯吸收，大量纖維斷裂，其間有炎癥細胞的浸潤；T組、VC組和CoQ10各劑量組相似，附著喪失，炎癥細胞浸潤，但較模型組相比，牙周膜纖維紊亂程度改善，牙槽骨吸收程度也不及模型組明顯。如圖4所示。灌胃6周末，P組大鼠磨牙間牙齦乳頭喪失，牙齦上皮表面糜爛，牙周膜纖維排列紊亂，纖維斷裂，炎癥細胞浸潤，牙骨質呈蟲蝕樣破壞吸收；T組、VC組及CoQ10各劑量組炎性細胞浸潤牙周膜纖維排列較整齊，牙槽峭頂有新骨形成。如圖5所示。表明灌胃CoQ10可改善牙周炎大鼠的牙周組織，促進牙周膜纖維的修復，減少炎性細胞浸潤程度，但對牙周附著喪失的改善程度不明顯。

2.4 TRAP染色結果 于×400鏡下觀察大鼠牙槽嵴頂區破骨細胞變化情況并計數。如圖6所示。各組各個時間點之間相比較，P組牙槽嵴頂區的破骨細胞數明顯多于N組（P<0.05）；各時間點CoQ10各劑量、T組、VC組的破骨細胞數與P組之間差異無統計學意義（P>0.05）。且CoQ10各劑量組與T組、VC組之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。牙槽骨的吸收破壞是牙周炎主要的病理變化之一。對于牙周炎的治療，除了基礎治療和手術治療等治療方法外，藥物的使用也對控制炎癥、阻斷牙槽骨吸收和促進骨再生起到良好的輔助作用。有學者提出[8]，抗氧化劑能清除破骨細胞中內源性自由基的生成，同時抑制破骨細胞形成過程中由自由基誘導的信號通路來抑制核因子κB受體活化因子配體（RANKL）誘導的破骨細胞產生。由此認為抗氧化劑對于急性進行性骨吸收疾病具有潛在的作用。Moon等[9]體外研究顯示，CoQ10能顯著降低骨髓來源的單核細胞和RAW 264.7細胞中RANKL誘導的TRAP陽性多核細胞的形成；并且CoQ10能呈劑量依賴性地抑制破骨細胞中TRAP和破骨細胞相關免疫球蛋白樣受體的表達。但本實驗所得到的破骨細胞實驗結果是基于體內的動物實驗，體內內環境復雜，可能是造成兩者結果差異的主要原因之一。此外，成骨和破骨都是骨質代謝的兩個重要方面。CoQ10對牙周炎大鼠破骨細胞無明顯抑制作用，不表示對成骨細胞也無作用。因而尚不能說明CoQ10對減少牙周炎大鼠牙槽骨區的破骨細胞無明顯作用。

2.4 對三種炎癥介質IL-1β、TNF-α、PGE2的檢測結果比較 本實驗中，在2、4、6周，CoQ10各劑量組大鼠血漿中IL-1β、TNF-α、PGE2濃度均低于P組（P<0.05）。見表3、4、5。表明外源性補充CoQ10可以有效抑制IL-1β、TNF-α、PGE2的表達，降低牙周炎的炎癥反應。CoQ10作為一種具有抗氧化性能的物質，在許多炎癥性疾病上具有潛在的治療功效，可下調多種相關的炎癥因子。Jhun等[10]發現CoQ10能顯著抑制小鼠炎癥關節中IL-17、IL-21、TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子產生。Lee等[11]也發現，在骨關節炎的大鼠模型中，CoQ10可顯著減少炎癥介質IL-1β， IL-6，IL-15，iNOS的表達量。Jin等[12]研究顯示，給大鼠灌胃水溶性CoQ10（9mg/kg）能顯著抑制牙周炎大鼠牙齦組織中TNF-α的表達。本實驗中用云南煙葉提取的脂溶性CoQ10灌胃大鼠，最小灌胃劑量為15mg/kg，在各時間點均能對大鼠外周血中IL-1β、TNF-α、PGE2的水平產生抑制作用，與上述研究結果相似。一般認為替硝唑是通過對牙周微生物的抑制而發揮作用的，其作用機制不同，在臨床上替硝唑是牙周炎藥物治療中的重要藥物，但也具明顯的副作用，其肝腎毒性較大，大量服用容易引起惡心、嘔吐、腹瀉和厭食等胃腸道不適，還可導致藥物性口炎、血壓升高和過敏反應如蕁麻疹、皮疹等；此外，替硝唑對于哺乳期婦女也是禁用的[13]。且隨時間推移，一些厭氧菌的耐藥性也在增加，導致臨床上使用替硝唑逐漸受到限制。而CoQ10目前被認為安全無毒的。其毒理學研究顯示：在小白鼠以及大白鼠其 LD50為大于4000mg/kg。且對雌性大鼠在受孕前到受孕初期灌胃大劑量CoQ10（1000mg/kg），結果顯示CoQ10未對母體與新生仔的各項機能、形態發育和生殖能力產生影響。目前為止，臨床上使用CoQ10尚未發現產生嚴重不良反應。口服CoQ10主要副作用為上腹不適、惡心、食欲不振和腹瀉等胃腸道不適，偶見一過性心悸和蕁麻疹。此外，CoQ10一般不與其他藥物發生相互作用[14]。本實驗結果也表明，CoQ10對大鼠牙周炎炎癥因子的抑制效果與替硝唑效果相似。并且CoQ10的毒副作用遠低于替硝唑等抗菌藥物。此外，實驗中大劑量的VC也具有與CoQ10近似的抑制炎癥因子的效應，提示抗氧化劑可能都通過抗氧化特性來影響炎癥因子的產生過程。

對于CoQ10是如何下調炎癥疾病中相關炎癥介質的產生，目前尚不完全清除。現已知IL-1β、TNF-α、PGE2可通過激活機體的核轉錄因子κappa B（Nuclear Factor κappa B，NF-κB）途徑產生。被激活的NF-κB可導致多種炎癥介質的高表達，引起炎癥反應。同時，產生的炎癥介質又可以反過來對NF-κB進行激活，導致炎癥信號的不斷放大，進一步加重組織細胞的炎癥反應。因此猜想CoQ10可通過NF-κB途徑抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α、PGE2的產生，同時減少的炎癥因子反過來又減少對NF-κB途徑的激活，對炎癥反應的抑制可逐漸加大。

2.5 對三種氧化應激指標SOD、GSH-Px、MDA的檢測結果比較 牙周炎時，機體內氧化還原狀態發生了改變。SOD、GSH-Px是兩種機體內的抗氧化酶，它們活力的高低代表著機體清除自由基的水平。在2、4、6周，CoQ10各劑量組大鼠血漿中SOD活力均高于P組（P<0.05）；CoQ10各劑量組和VC組相比均無統計學差異（P>0.05）。見表6。在2、4、6周，CoQ10各劑量組大鼠血漿中GSH-Px活力均高于P組（P<0.05）；CoQ10各劑量組和VC組相比，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表7。表明牙周炎時機體氧化應激增強，產生的過多自由基消耗了大量的抗氧化酶，機體的氧化應激狀態變差；而本實驗中的CoQ10組SOD、GSH-Px的活性明顯升高，提示本實驗所用的CoQ10能抑制氧化應激反應，改善牙周炎時機體的氧化還原狀態。此外，CoQ10各劑量組在2、4、6周時大鼠血漿中的SOD、GSH-Px的活性與N組相似。表明CoQ10可恢復大鼠炎癥狀態下機體的氧化還原狀態至正常水平，且在2周時就可達到效果。說明CoQ10是一種抗氧化效果良好，且作用迅速的抗氧化劑，能迅速改善牙周炎時機體的氧化還原狀態至正常水平。

MDA作為氧化應激的產物，它的量可代表機體內發生的脂質過氧化反應的強度和速率，并與機體內自由基的濃度呈正相關[15]。在2、4、6周，CoQ10各劑量組大鼠血漿中MDA含量均低于P組（P<0.05）；與VC組相比，除6周時間點的LQ組比VC組低外，其余各時間點的CoQ10劑量組與VC組均無統計學差異（P>0.05）。見表8。表明CoQ10本身作為一種抗氧化劑，改善了機體的氧化還原狀態，使氧化應激反應降低，氧化應激產物MDA含量隨之減少。此外，抗氧化酶SOD、GSH-Px的活力也有所提升，CoQ10可能也通過提高其他抗氧化酶的活力，增強對氧化應激的抑制效果。研究顯示：讓冠狀動脈疾病患者連續服用CoQ10（150mg/d）12周后發現， 其外周血中的MDA含量下降、SOD的活性升高[16]。這也與本實驗的結果相似，表明灌胃CoQ10后的牙周炎大鼠的氧化應激狀態有所改善。

實驗中CoQ10和陽性對照藥維生素C對大鼠外周血中三種氧化應激指標SOD、GSH-Px、MDA的改善具有相似性。維生素C作為一種公認的水溶性抗氧化劑，可以通過清除機體組織過量的自由基，阻斷一系列由自由基引發的連鎖反應，保護組織細胞免受氧化應激損傷[17]。實驗中CoQ10和維生素C對三種氧化應激指標改善的相似性，可能歸因于二者具有相似的抗氧化效果。但維生素C不能減少CoQ10的消耗，也不能有效地清除半泛醌陽離子自由基，CoQ10為脂溶性物質而維生素C為水溶性物質，二者是兩個不同的抗氧化系統。雖然實驗中二者表現出相似的抗氧化能力，但抗氧化作用途徑可能是相互獨立的。CoQ10各劑量組和VC組對三個抗氧化指標的改善效果在6周時均接近于N組，兩者均表現出較好的抗氧化特性，本實驗中給大鼠低劑量CoQ10（15mg/kg）即可產生與高劑量維生素C（100 mg/kg）相似的效果。研究表明[18]到目前為止CoQ10未發現嚴重的不良反應，是一種更為安全、有效的抗氧化劑。此外，實驗中替硝唑在對牙周炎大鼠外周血中的兩種抗氧化酶活力和MDA量的改善上不及CoQ10和維生素C明顯，替硝唑不具有抗氧化性對牙周炎的作用機制與CoQ10和維生素C不同。

CoQ10的抗氧化機制尚不完全清楚。CoQ10主要以醌型（氧化型）、半醌型和酚型（還原型）三種存在形態存在于體內，而發揮抗氧化作用的主要是還原型的CoQ10。研究發現，還原型的CoQ10以逐個失去H+和電子的方式與酯自由基或過氧自由基反應，自身先轉變成半醌QH·，再轉變為氧化型的CoQ10。氧化型的CoQ10又可被體內的一些物質還原為還原型的CoQ10。機體內的CoQ10在清除自由基后，又可在生命體中循環再生[19]。由此，CoQ10可通過減少自由基的生成，保護生物體的膜結構完整性，對損傷的線粒體膜磷脂進行修復，減少超氧化物生成，抑制氧化應激對機體的損害。

3 結論

通過對牙周炎大鼠灌胃CoQ10發現，CoQ10能一定程度上降低大鼠實驗性牙周炎血漿中IL-1β、TNF-α、PGE2的量，及增加SOD、GSH-Px的活力水平，降低氧化應激產物MDA，降低牙周炎的炎癥反應，改善其氧化應激狀態。CoQ10對大鼠實驗性牙周炎的潛在治療機制：一方面可能通過清除自由基，減輕牙周組織的氧化應激損傷；另一方面可能通過減少自由基，來減少對炎癥通路的激活，從而降低炎癥反應。但在6周的觀察期內，未發現CoQ10對大鼠牙槽骨喪失及相應破骨細胞數產生影響，尚不能認為CoQ10可改善牙周炎所導致的骨吸收。

參考文獻

[1]Hernandez M， Dutzan N， Garcia-Sesnich J， et al. host-pathogen interactions in progressive chronic periodontitis[J]. Journal of dental research， 2011， 90（10）： 1164-1170.

[2]Tawfik MK. Combination of coenzyme Q10 with methotrexate suppresses Freund's complete adjuvant-induced synovial inflammation with reduced hepatotoxicity in rats： Effect on oxidative stress and inflammation[J]. International immunopharmacology， 2015， 24（1）： 80-87.

[3]陳玉華， 朱房勇， 任曉斌， 等. 牙周炎動物模型研究新進展[J]. 中國實用口腔科雜志， 2010（2）： 121-123.

[4]劉海英， 汪磊. 不同劑型替硝唑牙周炎治療效果的評價[J]. 中國醫藥指南， 2015（17）： 184.

[5]Tomofuji T， Ekuni D， Sanbe T et al. Effects of vitamin C intake on gingival oxidative stress in rat periodontitis[J]. Free radical biology & medicine， 2009， 46（2）： 163-168.

[6]金惠姣， 薛毅， 陳光，等. 輔酶Q10對大鼠實驗性牙周炎的影響[J]. 現代口腔醫學雜志， 2013， （4）： 227-230.

[7]徐艷麗. 輔酶Q10對伴Ⅱ型糖尿病牙周炎大鼠牙齦組織IL-17及血清OPG/RANKL的影響 [D]. 石家莊：河北醫科大學，2015.

[8]Moon HJ， Ko WK， Han SW， et al. Antioxidants， like coenzyme Q10， selenite， and curcumin， inhibited osteoclast differentiation by suppressing reactive oxygen species generation[J]. Biochemical and biophysical research communications， 2012， 418（2）： 247-253.

[9]Moon HJ， Ko WK， Jung MS， et al. Coenzyme q10 regulates osteoclast and osteoblast differentiation[J]. J Food Sci， 2013， 78（5）： H785-891.

[10]Jhun J， Lee SH， Byun JK， et al. Coenzyme Q10 suppresses Th17 cells and osteoclast differentiation and ameliorates experimental autoimmune arthritis mice[J]. Immunology letters， 2015， 166（2）： 92-102.

[11]Lee J， Hong YS， Jeong JH， et al. Coenzyme Q10 ameliorates pain and cartilage degradation in a rat model of osteoarthritis by regulating nitric oxide and inflammatory cytokines[J]. PLoS One， 2013， 8（7）： e69362.

[12]Jin， Hj， Xue， et al. Effect of coenzyme Q10 on the expression of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 in gingival tissue of experimental periodontitis in rats[J]. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi， 2013， 48（11）： 660-663.

[13]徐巖. 牙周病基礎治療的臨床評價研究 [D]. 西安：第四軍醫大學，2005.

[14]李玉林. 注射用輔酶Q10的制劑研究 [D].重慶：重慶醫科大學，2010.

[15]Liu Z， Liu Y， Song Y， et al. Systemic oxidative stress biomarkers in chronic periodontitis： a meta-analysis[J]. Dis Markers， 2014： 931083.

[16]Lee， Bj， Huang， et al. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers （high-sensitivity C-reactive protein， interleukin-6， and homocysteine） in patients with coronary artery disease[J]. Nutrition， 2012， 28（7-8）： 767-772.

[18]Wereszczynska S， Dabrowski A， Jedynak M， et al. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pancreatitis （AP）： its correlation with serum phospholipase A2 （PLA2） and plasma polymorphonuclear elastase （PMN-E） in different-severity forms of human AP[J]. Pancreas， 1998， 17（2）： 163-168.

[19]Sawicka， Dlugosz， Rembacz， et al. The effects of coenzyme Q10 and baicalin in cisplatin-induced lipid peroxidation and nitrosative stress[J]. Acta Pol Pharm， 2013， 70（6）： 977-985.

（收稿日期：2018-01-14 編輯：程鵬飛）