乳腺導(dǎo)管原位癌保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

劉 敏,鮑 惠,李 量,康 婷

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科,陜西 延安716000)

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)是一種最常見的非浸潤(rùn)性乳腺癌[1,2]，術(shù)后患者有較高的生存率，但是其浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)卻與死亡率緊密相關(guān)，因此局部復(fù)發(fā)是DCIS患者術(shù)后最關(guān)心的問(wèn)題[3]。手術(shù)活檢從各方面為腫瘤病變程度提供了有用的信息，如手術(shù)切緣、多灶性或多中心性、組織病理學(xué)分級(jí)以及免疫組織化學(xué)信息，如雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)狀態(tài)和Ki-67指數(shù)(用來(lái)衡量病變的增生潛力)。DCIS患者詳細(xì)的組織病理特征可以幫助臨床醫(yī)生來(lái)確定輔助治療方案[4]，此外相關(guān)研究也顯示生物標(biāo)記物檢測(cè)可以有效地預(yù)測(cè)患者是否具有腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2，5]。本研究主要分析對(duì)于確定行保乳手術(shù)(BSC)的DCIS患者，評(píng)估其相關(guān)生物標(biāo)記物及臨床病理學(xué)特點(diǎn)在預(yù)測(cè)DCIS患者局部復(fù)發(fā)中的作用，并進(jìn)一步探討其對(duì)DCIS患者預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料和方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析2002年1月至2007年1月在我院診斷和接受治療的192例DCIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30-69歲的女性；(2)原發(fā)、單發(fā)乳腺腫瘤，直徑1-3 cm，距乳頭的距離大于3 cm；(3)術(shù)前經(jīng)病理診斷證實(shí)，分期為Ⅰ-Ⅲ期；(4)無(wú)其他嚴(yán)重急慢性疾病；(5)愿意接受治療、觀察和各項(xiàng)檢查，臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)明確病理診斷者；(2)有明顯心、肝、腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不符合病理選擇標(biāo)準(zhǔn)病例；(5)臨床資料收集不全病例。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

分別對(duì)以下臨床和病理因素進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估：診斷年齡、腫瘤等級(jí)、ER表達(dá)(陽(yáng)性vs陰性)、PR表達(dá)(陽(yáng)性vs陰性)、HER2擴(kuò)增(陽(yáng)性vs陰性)、Ki-67表達(dá)量(高(≥14%)vs低(<14%))、腫瘤邊緣(累及vs清晰)、激素治療(有vs無(wú))、放射治療(有vs無(wú))。

基于ER、PR、HER2、Ki-67、CK5/6和EGFR抗體的免疫組化分析結(jié)果，乳腺癌分子亞型可分為L(zhǎng)uminal A型 (ER+和/或 PR+，HER2和Ki-67低表達(dá))、Luminal B型 (ER+和/或 PR+，HER2+/ER+ 和/或 PR+，HER2和 Ki-67 高表達(dá))、HER2陽(yáng)性型(IHC HER2 3+ 完整的強(qiáng)的膜陽(yáng)性>30%)和三陰型(ER-，PR-和HER2-)四種，并分別對(duì)這四種分子亞型進(jìn)行分析。

根據(jù)細(xì)胞核分級(jí)和組織壞死情況，DCIS被分為三個(gè)等級(jí)：核級(jí)不高且無(wú)粉刺樣壞死被歸為Ⅰ級(jí)DCIS；1-2級(jí)核且伴有粉刺樣壞死被歸為Ⅱ級(jí)DCIS；3級(jí)核，無(wú)論有無(wú)粉刺樣壞死被歸為Ⅲ級(jí)DCIS。

1.3 主要觀察指標(biāo)定義

無(wú)復(fù)發(fā)生存期(Recurrence-free survival，RFS)定義為首次手術(shù)至第一次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，隨訪期間如果未出現(xiàn)復(fù)發(fā)RFS定義為首次手術(shù)至隨訪結(jié)束的時(shí)間間隔；總生存期(OverallSurvival，OS)定義為首次手術(shù)至死亡或者隨訪結(jié)束的時(shí)間間隔；患者的隨訪時(shí)間為10年。隨訪期間，所有患者接受乳房X光檢查、體格檢查、胸片檢查及乳房超聲檢查，記錄浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)的總?cè)藬?shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估臨床病理變量和腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)性。單變量和多變量Logistic回歸分析腫瘤復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。兩組間分類資料和連續(xù)性變量的比較分別采用χ2檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)。單變量生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

經(jīng)過(guò)平均48個(gè)月的隨訪(6-119個(gè)月范圍)發(fā)現(xiàn)，44例DCIS患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(22.9%)，復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征的比較見表1。DCIS復(fù)發(fā)患者切緣陽(yáng)性和Ki-67高水平表達(dá)的比例均高于無(wú)復(fù)發(fā)患者(23.4% vs.18.9%，P=0.015和40.9% vs.20.9%，P=0.008)。兩組間腫瘤分級(jí)、ER、PR、HER2、分子亞型和治療方法的分布均無(wú)明顯差異(均P>0.05)。

表1 乳腺導(dǎo)管原位癌患者臨床病理特征

2.2 單變量分析腫瘤復(fù)發(fā)和臨床病理因素間關(guān)系

各腫瘤等級(jí)的復(fù)發(fā)率為：Ⅰ級(jí)22.7%，Ⅱ級(jí)34.1%，Ⅲ級(jí)43.2%，說(shuō)明隨著癌細(xì)胞的發(fā)展，越易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。各分子亞型的復(fù)發(fā)率分別是：Luminal B 型40.9%,Luminal A 型34.1%,HER2陽(yáng)性型22.7%及三陰型2.3%。

單變量logistic回歸分析各臨床病例因素與乳腺癌復(fù)發(fā)間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)(表2)，在單因素模型中，手術(shù)切緣清晰、腫瘤等級(jí)低、輔助放療、Ki-67的高表達(dá)是降低DCIS復(fù)發(fā)率的因素。

表2 單變量Logistic回歸分析腫瘤復(fù)發(fā)和臨床病理因素間關(guān)系

2.3 多變量分析腫瘤復(fù)發(fā)和臨床病理因素間關(guān)系

多變量logistic回歸分析模型(將切緣、腫瘤分級(jí)、放療、激素治療、激素治療+放療、ER、PR、HER2、Ki-67表達(dá)水平、分子亞型均納入模型)分析表明，與乳腺癌復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)的臨床病理因素是：手術(shù)切緣(P=0.028),腫瘤等級(jí)(P=0.006)，Ki-67表達(dá)(P=0.031)；而腫瘤復(fù)發(fā)率與患者年齡、ER、PR和HER2狀態(tài)、分子亞型及激素治療間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(表3)。

2.4 臨床病理因素與乳腺導(dǎo)管癌患者預(yù)后的關(guān)系

手術(shù)切緣陽(yáng)性、低腫瘤分化程度、放療、激素治療聯(lián)合放療和Ki67表達(dá)可以顯著性地預(yù)測(cè)乳腺導(dǎo)管癌患者總生存期(overall survival,OS)(P=0.012，P=0.008，P=0.022，P<0.001和P=0.043)；并且上述指標(biāo)可預(yù)測(cè)乳腺導(dǎo)管癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)(P<0.001，P<0.001，P=0.003，P<0.001 和P=0.004)。

表3 多變量Logistic回歸分析腫瘤復(fù)發(fā)和臨床病理因素間關(guān)系

3 討論

保乳手術(shù)是目前被廣泛認(rèn)可的治療乳腺導(dǎo)管原位癌的方式之一，但是患者術(shù)后乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%，其中絕大多數(shù)是浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)[6]。在本研究中，22.9%的DCIS病例出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā),且56.8%復(fù)發(fā)為浸潤(rùn)癌，這也與之前的研究結(jié)果相類似[6,7]。DCIS患者行局部切除術(shù)后，可根據(jù)切緣狀態(tài)預(yù)測(cè)是否復(fù)發(fā)，已有研究表明1 mm的邊緣并不徹底，而應(yīng)以5 mm的切緣作為目標(biāo)[3]。因此，對(duì)于手術(shù)切緣為陽(yáng)性的患者，有必要考慮給予患者行再次手術(shù)，以避免手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)必須。據(jù)一項(xiàng)相關(guān)調(diào)查研究表明，對(duì)于手術(shù)邊緣陽(yáng)性患者其重切除率在74%-94%之間[8]。在本研究中，手術(shù)部位邊緣腫瘤細(xì)胞切緣是否小于1 mm是一個(gè)重要的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。保乳手術(shù)后對(duì)乳房行輔助放射治療，可降低局部復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但是放療是否影響生存率的影響尚未得到證實(shí)[9]。單變量和多變量分析表明放療可以減少腫瘤復(fù)發(fā)，而激素治療并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甚至在激素受體陽(yáng)性患者中也無(wú)療效。此外，本研究進(jìn)一步分析放療和激素聯(lián)合放療對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響，結(jié)果顯示上述兩種策略均可以顯著性改善患者生存狀況。腫瘤的不同分化程度在乳腺腫瘤的在復(fù)發(fā)預(yù)后中的也扮演著不同的角色[10]。我們的實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤低分化程度明顯與復(fù)發(fā)有關(guān)。最近的兩項(xiàng)研究報(bào)告強(qiáng)調(diào)了Ki-67表達(dá)量對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響[11,12]，本研究也表明Ki-67是浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，Ki-67高表達(dá)和腫瘤復(fù)發(fā)具有顯著相關(guān)性。Ki-67在細(xì)胞周期的活躍階段表達(dá)，而在分裂停止期G0是不表達(dá)的[13]，因此可通過(guò)Ki-67的表達(dá)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。

保乳手術(shù)后DCIS局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤分級(jí)、近距離切緣及年齡小于50歲有關(guān)[7]。目前的研究表明腫瘤復(fù)發(fā)率與低分級(jí)腫瘤和浸潤(rùn)切緣之間具有獨(dú)立相關(guān)性，而年齡小與腫瘤復(fù)發(fā)間沒有關(guān)聯(lián)。薈萃分析報(bào)道Wang等[14]確認(rèn)DCIS復(fù)發(fā)與粉刺狀壞死、焦點(diǎn)信息、邊緣狀態(tài)、檢測(cè)方法、腫瘤分級(jí)及腫瘤大小具有顯著關(guān)系。Zhang等[15]強(qiáng)調(diào)切緣陽(yáng)性是DCIS同側(cè)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但在細(xì)胞核分級(jí)、粉刺狀壞死、腫瘤大小、多灶性、激素狀態(tài)與腫瘤復(fù)發(fā)間沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。在目前的研究中，我們還未確定分子亞型和DCIS復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，可能由于該研究受到小患者群體的限制，因此不能得出明確的結(jié)論。在19例非浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)病例中,激素受體和HER2的改變率分別為5例(26.3%)和2例(15.8%)。先前的研究表明受體狀態(tài)與原發(fā)/復(fù)發(fā)腫瘤之間的變化關(guān)系分別是：PR為40%，ER為36%，HER2為20%[16]，這些差異的原因?yàn)椋喝橄侔┌l(fā)展的分子表達(dá)譜和標(biāo)志物在腫瘤內(nèi)部是不均一表達(dá)的[17]。目前從文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)任何明確的數(shù)據(jù)表明受體表達(dá)狀況對(duì)預(yù)后的意義。

綜上所述，本研究基于風(fēng)險(xiǎn)因素分析及其腫瘤預(yù)后的影響，旨在總結(jié)DCIS復(fù)發(fā)的可能性風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示，切緣累及情況、腫瘤分級(jí)、Ki-67表達(dá)和放療是腫瘤復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素。因此，應(yīng)在臨床實(shí)踐過(guò)程中對(duì)上述因素給予重視。此外鑒于本研究的局限性建議后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大標(biāo)本數(shù)量，同時(shí)采取多中心前瞻性研究方式進(jìn)一部分分析DCIS復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)性探討。