高密度脂蛋白亞組分與高血壓的關系

劉碩霖，張彥，李莎，徐瑞霞，郭遠林，朱成剛，高瑩，董倩，劉庚，孫靜，吳娜瓊，李建軍

方法：連續入選953例患者，并根據有無高血壓分為高血壓組（n=550）和非高血壓組（n=403）。高血壓組患者根據降壓藥物應用情況分為服用藥物亞組（n=319，其中單藥治療患者193例，≥2種藥物治療患者126例） 和未服用藥物亞組（n=231）。應用Lipoprint脂蛋白分類檢測儀對HDL顆粒進行分類。分析HDL亞組分與高血壓的相關性。

結果：高血壓組患者的血漿大顆粒高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著低于非高血壓組患者，但其血漿小顆粒HDL-C水平高于非高血壓組患者（P均＜0.05）。血壓控制良好的高血壓患者的小顆粒HDL-C水平明顯低于血壓控制不佳的高血壓患者（P＜0.05）。多因素Logistic回歸模型分析在校正了混雜因素后，大顆粒HDL-C（OR=0.957，95%CI：0.934～0.981，P＜0.001）與高血壓患病呈負相關，而小顆粒 HDL（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）與高血壓患病呈正相關。在高血壓組患者中，無論是單因素還是多因素Logistic回歸分析，各種HDL亞組分與冠心病均不相關（P＞0.05）。

結論：HDL亞組分受血壓的影響，高血壓患者大顆粒HDL-C水平降低。高血壓不利于大顆粒HDL對心血管的保護作用。

根據流行病學研究數據，全球25歲以上人群的高血壓患病率接近40%[1]。2014年，中國的高血壓患病率也已達到27.8%[2]。高血壓是冠心病的重要的獨立危險因素，但高血壓致動脈粥樣硬化的機制至今尚未完全闡明。目前觀點認為血脂異常是動脈粥樣硬化的重要致病因素，而高血壓常伴隨血脂異常[3-5]。近年來，脂蛋白亞組分被認為比低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）更能反應脂蛋白致動脈粥樣硬化性的特性[6，7]。有研究推測，高血壓促進動脈粥樣硬化的機制可能是通過影響低密度脂蛋白（LDL）亞組分或其顆粒大小[8-10]。事實上，高密度脂蛋白（HDL）顆粒的大小和組成比LDL顆粒具有更大的異質性[11]。然而，高血壓與HDL顆粒亞組分的關系鮮有報道。一項隨訪研究提示小顆粒HDL升高高血壓風險，大顆粒HDL降低高血壓風險[12]。但目前尚無關于HDL亞組分與高血壓包括患病情況、用藥情況、血壓控制情況的關系的研究。本研究旨于探究HDL亞組分與高血壓之間的關系，進而為高血壓致動脈粥樣硬化的機制研究提供新思路。

1 資料與方法

研究對象：連續入選2012-10至2015-01期間就診于阜外醫院血脂代謝異常與心血管病診治中心的953例患者。并根據有無高血壓分為:高血壓組（n=550）和非高血壓組（n=403）。高血壓組患者根據降壓藥物應用情況分為服用藥物亞組（n=319，其中單藥治療患者193例，≥2種藥物治療患者126例）和未服用藥物亞組（n=231）。

入選標準：（1）入選前至少3個月內無他汀類或其他降脂藥物服用史；（2）有完整的臨床資料及其他心血管危險因素的記錄；（3）年齡＞18歲。排除標準：（1）入院前3個月內服用降脂藥物；（2）有顯著的血液學異常；（3）患有感染性或系統性炎癥性疾病；（4）甲狀腺功能異常患者；（5）腎病綜合征或腎功能不全；（6）急、慢性肝膽疾病；（7）心力衰竭患者；（8）惡性腫瘤患者；（9）急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者；（10）心律失常患者。

診斷標準：（1）高血壓:收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg及正在服用降壓藥物治療。收縮壓＜140 mmHg且舒張壓＜90 mmHg為血壓控制良好。（2）糖尿病診斷標準采用美國糖尿病協會標準:空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L及正在服用降糖藥物治療。（3）高脂血癥定義為空腹總膽固醇（TC）＞5.18 mmol/L或甘油三酯（TG）＞1.7 mmol/L。（4）肥胖定義為體重指數（BMI）＞30 kg/m2。（5）吸煙定義為每天至少吸1支，并且連續吸煙＞1年[13]。

血液標本的采集：所有入選患者在入院后次日清晨在空腹8～12小時的情況下，用生化采血管留取乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血3 ml。血脂參數的檢測是通過自動生化分析儀（Hitachi 7150，Tokyo，日本）進行的。TC、TG、載脂蛋白A-I（ApoA-I）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]的檢測采用臨床常用的試劑盒進行。LDL-C和HDL-C濃度的測定使用選擇性沉淀法（Determiner L HDL，LDL test kit KyowaMedex， Tokyo）。

HDL顆粒檢測：血漿中HDL亞組分的檢測使用3%的聚丙烯酰胺凝膠管利用電泳法進行，經lipoprint脂蛋白分類檢測儀（購自Quantimetrix Corporation，Redondo Beach，CA，美國）檢測[14，15]。按照這種方法，HDL顆粒可被分為10種亞組分，其中，亞組分1～3被定義為大顆粒HDL；亞組分4～7被定義為中等顆粒HDL；亞組分8～10被定義為小顆粒HDL。

統計學方法：所有統計分析均采用SPSS 19.0統計軟件進行處理。連續變量用均數±標準差表示，兩組之間的差異比較采用t檢驗；分類變量用百分比（率）表示，兩組之間差異的比較采用卡方檢驗。單因素及多因素Logistic回歸模型分析HDL亞組分與高血壓患病之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線臨床特征比較（表1）

953例患者的平均年齡為（56.2±10.5）歲，其中男性606例（63.6%）。大、中、小顆粒HDL-C水平分別為（13.18±6.80） mg/dl、（20.43±5.75） mg/dl和（8.44±3.02） mg/dl。高血壓組與非高血壓組患者的基線HDL-C水平的差異無統計學意義（P＞0.05），高血壓組患者的大顆粒HDL-C明顯低于非高血壓組患者[（12.51±5.87） mg/dl vs（14.09±7.80）mg/dl，P=0.001]，而小顆粒HDL-C明顯高于非高血壓組患者[（8.66±3.12） mg/dl vs （8.14±2.86）mg/dl，P=0.01]。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

注： HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Apo：載脂蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。*：高血壓組與非高血壓組比較

年齡 (歲 ) 56.2±10.5 54.0±10.8 57.9±10.0 ＜0.001男性[例 (%)] 606 (63.6) 250 (62.2) 356 (64.7) 0.393體重指數(kg/m2) 25.6±3.4 24.77±3.28 26.23±3.42 ＜0.001吸煙史[例 (%)] 374 (39.2) 153 (38.0) 221 (40.2) 0.439糖尿病[例 (%)] 201 (21.1) 50 (12.4) 151 (27.5) ＜0.001血脂異常[例 (%)] 583 (61.2) 222 (55.1) 361 (65.6) 0.001冠心病[例 (%)] 620 (65.1) 218 (54.2) 402 (73.0) ＜0.001靜息心率 (次/min) 71.00±11.00 71.00±10.00 71.00±11.00 0.740收縮壓 (mmHg) 128.00±17.00 112.00±13.00 134.00±17.00 ＜0.001舒張壓 (mmHg) 79.00±11.00 75.00±9.00 82.00±12.00 ＜0.001左心室舒張末期內徑 (mm) 47.50±4.90 47.00±5.00 48.00±5.00 ＜0.001左心室射血分數 (%) 65.60±6.80 65.40±7.20 65.8±6.40 0.443室間隔厚度 (mm) 0.97±0.14 0.94±0.13 0.99±0.13 ＜0.001左心室后壁厚度 (mm) 0.94±0.12 0.91±0.12 0.96±0.12 ＜0.001總膽固醇 (mg/dl) 189.14±41.42 191.47±45.30 187.43±38.28 0.136甘油三酯 (mg/dl) 172.32±126.03 160.44±118.49 181.02±130.70 0.013 HDL-C (mg/dl) 41.99±12.57 42.88±13.21 41.34±12.06 0.062 ApoA-Ⅰ (mg/dl) 131.53±29.58 130.36±28.60 132.39±30.28 0.296 ApoB (mg/dl) 103.41±28.34 104.04±30.81 102.94±26.39 0.563 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 13.18±6.80 14.09±7.80 12.51±5.87 0.001中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.43±5.75 20.66±5.52 20.27±5.92 0.301小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.44±3.02 8.14±2.86 8.66±3.12 0.010

2.2 降壓藥物對HDL亞組分的影響（表2）

與單藥治療患者相比，≥2種藥物治療患者的血漿HDL-C水平顯著降低。而與單藥治療患者相比，≥2種藥物治療患者的大顆粒HDL-C水平及小顆粒HDL-C水平的差異均無統計學意義（P＞0.05），但≥2種藥物治療患者的中顆粒HDL-C水平降低（P＜0.05）。

表2 降壓藥物對高密度脂蛋白亞組分的影響

表2 降壓藥物對高密度脂蛋白亞組分的影響

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白。*：≥2種藥物治療患者與單藥治療患者比較；**：未服用藥物亞組與服用藥物亞組比較

HDL-C (mg/dl) 40.95±12.04 42.10±13.35 39.20±9.49 0.024 41.88±12.09 0.372 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.54±6.02 12.96±6.41 11.90±5.33 0.113 12.47±5.67 0.886中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.12±6.14 20.77±6.98 19.11±4.40 0.010 20.49±5.60 0.469小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.54±2.96 8.72±3.18 8.25±2.58 0.170 8.82±3.32 0.290

此外，服用不同種類降壓藥物患者的HDL亞組分分布差異均無統計學意義（P均＞0.05，表3）。

血壓控制不佳與血壓控制良好患者的HDL-C水平差異無統計學意義（P＞0.05），但血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C水平明顯低于血壓控制不佳患者[（8.21±3.02）mg/dl vs （9.11±3.16） mg/dl，P=0.001，表 4]。

2.3 Logistic回歸分析HDL亞組分與高血壓的關系

在單因素Logistic回歸模型中，大顆粒HDL-C與高血壓患病呈負相關（OR=0.966，95%CI：0.947～0.985，P＜0.001）， 而 小 顆粒HDL-C與高血壓患病呈正相關（OR=1.060，95%CI：1.014～1.108，P=0.010）。

高血壓組與非高血壓組的性別的差異無統計學意義（P=0.414）。無論在總體人群中還是高血壓患者中，女性患者的大顆粒及中顆粒HDL-C水平明顯高于男性患者（P＜0.001）。在多因素 Logistic回歸模型中，校正性別及年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病、血脂異常以及降壓藥物等因素后，大顆粒HDL-C（OR=0.957，95%CI： 0.934～0.981，P＜0.001）仍與高血壓呈負相關，而小顆粒 HDL-C（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）也仍與高血壓呈正相關。

表3 服用不同種類降壓藥物患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

表3 服用不同種類降壓藥物患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

項目 ACEI/ARB P值 β受體阻滯劑 P值 鈣拮抗劑 P值是(n=134) 否(n=185) 是(n=143) 否(n=176) 是(n=183) 否(n=136)HDL-C (mg/dl) 40.75±10.97 41.10±12.79 0.800 40.30±11.38 41.48±12.57 0.386 40.06±11.35 42.15±12.86 0.125 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.37±5.86 12.66±6.16 0.670 12.38±6.16 12.68±5.93 0.660 12.17±5.34 13.04±6.82 0.216中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.38±5.89 19.92±6.31 0.513 19.53±5.19 20.59±6.79 0.125 19.55±5.78 20.88±6.54 0.057小顆粒HDL-C (mg/dl) 8.52±3.18 8.55±2.80 0.944 8.38±2.45 8.66±3.32 0.411 8.45±2.95 8.65±2.98 0.565

表4 血壓控制不佳與血壓控制良好患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

表4 血壓控制不佳與血壓控制良好患者的高密度脂蛋白亞組分分布比較

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白

項目 血壓控制不佳患者(n=271)血壓控制良好患者(n=279) P值HDL-C (mg/dl) 42.15±11.74 40.55±12.33 0.120 HDL亞組分大顆粒HDL-C (mg/dl) 12.65±6.04 12.38±5.71 0.598中顆粒HDL-C (mg/dl) 20.62±5.74 19.93±6.07 0.173小顆粒HDL-C (mg/dl) 9.11±3.16 8.21±3.02 0.001

2.4 Logistic回歸分析HDL亞組分與冠心病的關系

在非高血壓組患者中，單因素Logistic回歸模型提示大顆粒HDL-C與冠心病患病呈負相關（OR=0.962，95%CI： 0.936～0.989，P=0.006），在校正性別、年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病、血脂異常以及降壓藥物等潛在混雜因素后，大顆粒HDL-C與冠心病仍呈負相關（OR=0.962，95% CI：0.932～0.993，P=0.017）。在校正潛在混雜因素后，小顆粒HDL-C與冠心病患病不相關（OR=0.924，95%CI： 0.853～1.000， P＞0.05）。而在高血壓組患者中，無論是單因素還是多因素Logistic回歸分析，各HDL顆粒亞組分與冠心病均不相關（P均＞0.05）。

3 討論

既往己有研究探究脂代謝異常包括低HDL-C、高甘油三酯血癥及小而密的LDL顆粒與高血壓的關系[5，15]。而本項包含953例患者的研究首次探討了HDL-C亞組分的分布與高血壓的關系。本研究新的發現有：（1）高血壓患者大顆粒HDL-C水平較低，而小顆HDL-C水平較高，并且HDL亞組分在高血壓患者中的這種分布狀態并不受降壓藥物的影響。（2）血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C明顯低于血壓控制不佳患者。（3）大顆粒HDL-C伴有較低的高血壓風險，而小顆粒HDL-C伴有較高的高血壓風險，在校正性別、年齡等潛在的混雜因素后，這種相關性仍明顯存在。（4）高血壓可能對大顆粒HDL-C的心臟保護作用產生不利影響。（5）本研究為高血壓與動脈粥樣硬化之間的機制研究提供了更多的線索。

至今，高血壓與動脈粥樣硬化之間作用的機制尚無定論。正如之前的研究所報道，高血壓是冠心病發病的一個獨立危險因素，且有證據表明其與其它已知的心血管危險因子相互作用可能導致心血管事件的風險成倍增加[16]。已有多項研究致力于探究高血壓與血脂水平之間的關系并發現，HDL-C水平降低與TG水平升高伴隨有高血壓患病風險增加[5，17]。本研究在未服降脂藥物的患者中進一步驗證了TG與高血壓風險增加之間的關系，而HDL顆粒的高度異質性導致HDL顆粒的特定亞組分具有更強預測動脈粥樣硬化的能力。盡管不同的HDL亞組分在動脈粥樣硬化發病中的具體作用尚有爭議[18，19]，但傾向于認為大顆粒HDL亞組分與冠心病風險呈負相關[6，20，21]。因此，本研究深入分析了HDL顆粒不同的亞組分與高血壓之間的關聯性。

本研究發現，大顆粒HDL-C伴隨有較低的高血壓風險而小顆粒HDL-C伴隨著較高的高血壓風險[12]。降壓治療可有效的降低高血壓患者未來冠心病的風險。降壓藥物除了降低血壓直接降低冠心病風險外，其是否對HDL亞組分存在某種影響而間接降低冠心病風險呢？本項研究發現，但血壓控制良好的患者較血壓控制不佳患者具有更低的小顆粒HDL-C，這為降壓治療帶來的心血管獲益提供了更多證據。

當前，已有大量的臨床研究證據表明血壓與主要心血管事件之間存在J型曲線關系[22]。這種現象的一種解釋為舒張壓過度降低可能會使冠脈血流減少，近而導致心血管事件發生率回升，但這一現象仍需要更多的研究來加以解釋。基于HDL亞組分與高血壓之間的復雜聯系，我們比較了高血壓患者與非高血壓患者的大顆粒HDL-C與冠心病的關系。有趣的是，我們發現在高血壓患者中，大顆粒HDL-C與冠心病不相關。盡管小顆粒HDL-C在血壓控制良好患者中呈較低水平，大顆粒HDL-C的心臟保護作用在高血壓患者中卻并不存在。因此，我們的研究從脂蛋白顆粒的角度解釋了為何強化降壓治療并未降低冠心病風險。

本研究的局限性：本研究為單中心研究，研究結果需要進一步的大樣本多中心研究加以證實。本研究中HDL亞組分的分離采用的是Lipoprint系統，因此研究結果需要用其他的脂蛋白顆粒分類方法加以證實。本研究為橫斷面研究，因此難以確定因果關系。因此本研究的結果在一定程度上需要謹慎解讀。未來有必要進行縱向隨訪及干預研究。

總之，高血壓患者大顆粒HDL-C水平較低而小顆粒HDL-C水平較高，血壓控制良好患者的小顆粒HDL-C水平更低。無論在臨床上采用何種降壓方法，大顆粒HDL-C與高血壓呈負相關，而小顆粒HDL-C與高血壓患病呈正相關；高血壓患病可能會降低大顆粒HDL-C的心血管保護作用。