聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者發生出血事件的臨床觀察

李健楠，劉臣，周鵬，譚宇，盛兆雪，周金英，趙漢軍，宋莉，顏紅兵

方法：納入中國醫學科學院阜外醫院冠心病中心2015-01至2015-06期間收治的聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的568例冠心病患者。采用病歷查閱和電話或門診隨訪方式收集資料，對患者院外阿司匹林的服用情況以及出血事件進行統計分析。出血事件參照PLATO出血定義。

結果：568例患者中，1年內的出血事件發生率高達30.3%（172/568）， 均為輕度出血，其中37例（21.5%）患者因輕度出血而減少阿司匹林用量。Logistic多因素回歸模型分析顯示，輕度出血事件是聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者阿司匹林減量的獨立影響因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001），此外，性別（OR=1.97，95%CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年齡（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿病（OR=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）是影響聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者輕度出血事件的獨立影響因素。

結論：30.3%聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者會發生出血，但均為輕度出血，發生輕度出血者阿司匹林減量的可能性高。

聯合應用阿司匹林和替格瑞洛用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）以及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后的穩定性冠心病已被各大指南廣泛推薦[1]。PLATO等大規模注冊研究相繼證實了替格瑞洛的有效性和安全性[2]。然而，在臨床實踐中，應用常規劑量阿司匹林和替格瑞洛患者的出血事件（輕度出血為主）明顯增加，其結果可能導致患者不適當停用藥物，可能帶來不良后果，通常通過減少阿司匹林劑量或換用氯吡格雷以減少出血。本研究基于上述情形，通過觀察聯合應用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者出院后服用阿司匹林的現狀，分析患者阿司匹林減量的原因以及影響出血事件發生的因素。

1 資料與方法

研究對象：本研究為單中心觀察性隊列研究，為單臂研究，是TIFU研究（臨床研究注冊號：NCT02765711）的前期調查。納入中國醫學科學院阜外醫院冠心病中心2015-01至2015-06期間確診為冠心病（包括ACS和穩定性冠心病）并且出院時服用阿司匹林和替格瑞洛的患者568例。

調查方法：本研究通過查閱臨床電子病歷，電話或門診隨訪方式采集患者信息。采集的信息包括患者基本信息、病史、診斷、介入治療情況、藥物使用情況、出院醫囑、門診復診等情況。出院后1年對患者進行電話隨訪。病歷信息經2次核對后錄入數據庫，隨訪過程進行錄音，結果經兩次核對后錄入數據庫。所有提前減藥患者和不良事件判斷需通過兩位研究人員核對，兩者一致后，錄人數據庫，不一致則提交第三人再次討論，判斷一致后錄入數據庫。本研究經阜外醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

隨訪內容：隨訪內容包括目前服用藥物，服藥期間是否出現出血，出血部位、頻次等，診治情況，出院后是否出現不良事件和相應的診治措施，如存在阿司匹林減量時問明原因。

相關定義：提前減藥定義為患者出院時醫囑中均有相應的關于阿司匹林服用時間和劑量的建議，如患者在出院醫囑所建議的時間內減少阿司匹林的劑量（減量成75 mg、50 mg或25 mg）。出血事件參照PLATO出血[3]定義。缺血事件指心肌梗死或缺血性卒中。

統計學分析：應用SPSS 17.0軟件對數據進行分析。正態分布的連續變量采用均數±標準差（ ±s）表示，非正態分布則以中位數（P25, P75）表示，分類變量采用百分比表示。組間比較采用單因素χ2分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 568例患者的臨床資料及隨訪結果

一般情況：568例患者中男性431例（75.9%），女性137例（占24.1%），平均年齡（58±10）歲。高血壓病患者362例（占63.7%)，2型糖尿病188例（占33.1%）。

冠狀動脈造影和介入治療情況：單支病變者108例（19.0%），雙支病變者147例（25.9%），三支病變者217例（38.2%），左主干病變者96例（16.9%），置入支架＜3枚者454例（79.9%），置人支架≥3枚者114例（20.1%）。

社會學因素：城市患者335例（59.0%），農村患者233例（41.0%）。

隨訪結果：28例失訪，失訪率為4.7%。568例患者中，1年內有172例（30.3%）發生出血事件，均為輕度出血，其中37例（21.5%）患者因輕度出血而減少阿司匹林用量。

2.2 多因素Logistic回歸模型分析結果

影響1年內阿司匹林減量的多因素Logistic回歸分析（表1）顯示，輕度出血事件是聯合應用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者阿司匹林減量的獨立影響因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001）。

表1 影響1年內阿司匹林減量的多因素Logistic回歸分析

影響出血的多因素Logistic回歸模型分析（表2）顯示，性別（OR=1.97，95% CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年齡（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿病（OR=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）均是聯合應用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者出血事件的獨立影響因素。

表2 影響患者出血的多因素Logistic回歸分析

3 討論

2016年，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）發布的冠心病雙聯抗血小板藥物時程指南指出，無論是對ACS或是穩定性冠心病的患者，阿司匹林的劑量均推薦使用 81 mg（75～100 mg）[4]。相關的注冊研究也佐證了這一點。PCI-CURE研究顯示，對于經PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，氯吡格雷聯用小劑量阿司匹林（≤100 mg）相對于大劑量阿司匹林（≥200 mg）能顯著減少出血風險而不增加缺血風險，其中大出血發生率可以降低20%～25%[5]。在另外一項大型的大規模、多中心、隨機臨床試驗CURRENT-OASIS 7中，大劑量（300～325 mg）與小劑量（75～100 mg）阿司匹林的比較未顯示顯著性差異，無論患者是否接受PCI，兩組間心血管死亡、心肌梗死、卒中復合終點或者支架內血栓的發生率均無顯著差異[6]；在我們的臨床實踐中，聯合應用替格瑞洛和常規劑量的阿司匹林患者出血風險高達30.3%，以輕度出血為主。然而在此類患者中，阿司匹林的劑量與出血風險之間的關系，以及何種患者容易并發出血，特別是在中國人群中，相關文獻鮮有報道。

PEGASUS-TIMI 54的研究結果顯示，出血和呼吸困難是停用替格瑞洛的主要原因[7]。但是在中國的臨床實踐中，由于阿司匹林的副作用較多，以及替格瑞洛在大陸只存在90 mg的劑型，醫生通常建議患者減少阿司匹林的用量來減少出血事件。我們研究中，172例發生輕度出血的患者中有37例（21.5%）因輕度出血而減少阿司匹林用量，進一步分析顯示，輕度出血是患者阿司匹林減量的主要因素。

本研究還發現，在發生出血事件的患者中，2型糖尿病患者出血風險較高。這可能與糖尿病患者自身的微血管損傷以及傷口難以愈合有關。另外，女性出血發生率高于男性患者，可能與女性患者血漿凝血因子和抗凝血酶Ⅲ水平較低相關[8]。進一步統計分析顯示，年輕患者相對于年老患者更容易發生輕微出血，這可能與年輕患者更關注自身病情與出血副反應有關，在隨訪過程中，年輕患者對于出血的部位、頻率、時間描述得更為詳細。

本研究觀察并分析了服用替格瑞洛聯合阿司匹林的冠心病患者阿司匹林減量的原因以及影響出血事件的危險因素。還存在一定的局限性：（1）單中心觀察性研究，入選患者少。（2）隨訪時間節點少，未能長期觀察患者阿司匹林的使用情況及出血事件。下一步將在更大規模的冠心病人群中進行連續隨訪的前瞻性研究。