普通球囊、藥物涂層球囊及藥物洗脫支架治療冠狀動脈支架內再狹窄的長期療效Meta分析

蔡金贊，陳凱倫，賈海波，尤威，朱永翔，朱灝，王新宇，葉飛，張瑤俊

方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Clinicaltrials.gov、中國知網和萬方數據庫，同時查閱心血管相關網站。檢索時間為2004-01至2017-06，根據Cochrane系統評價手冊5.3評價文獻質量并提取資料，運用ADDIS1.16.7軟件進行網絡Meta分析。

結果：最終納入7項研究（15篇文獻），共包含1 305例ISR患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。Meta分析結果：在≥2年的長期隨訪中，與使用PB患者比，使用DCB（OR=0.35，95%CI： 0.20～0.56，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.44，95% CI： 0.24～0.73，P＜0.05）患者發生主要不良心血管事件的風險均較低，而使用DCB患者與使用DES患者（OR=0.81，95% CI： 0.50～1.26，P＞0.05）差異無統計學意義。與使用PB患者比，使用 DCB（OR=0.34，95% CI： 0.14～0.70，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.35，95% CI： 0.14～0.79，P＜0.05）患者發生靶血管血運重建風險均降低。三種治療方式在心肌梗死、支架內血栓和死亡發生風險上的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在≥2年隨訪時主要不良心血管事件終點的最優治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

結論：在ISR患者中，DCB與DES的長期有效性均顯著優于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優治療策略的可能性最高，但我們仍需注意本研究中的DES大部分為第一代DES，結論能否推及新一代DES仍需更多高質量、大樣本的隨機對照研究進一步驗證。

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的開展為冠心病患者帶來了福音，然而，支架置入部位仍存內膜過度增生及新生內膜粥樣硬化斑塊形成而導致再次狹窄風險[1]。2015年中國心血管病報告統計，近5年來我國PCI年度增長率大于10%，2014年接受PCI患者已超過50萬[2]。相比原發病變，支架內再狹窄（ISR）處已經存在的金屬支架絲（一定程度上限制了斑塊向內膜下的轉移）以及可能存在抗增殖藥物抵抗等多重因素，已然成為冠心病介入領域的一個難題。

ISR的治療策略很多，目前應用于臨床的治療方式主要有普通球囊（PB）、藥物涂層球囊（DCB）及藥物洗脫支架（DES）[3]。研究表明，相比于PB、切割球囊、裸金屬支架、定向旋切技術及短程放療，DES和DCB的臨床療效更佳[4]。雖然DES具有穩定的長期抗增殖藥物釋放及管腔徑向支撐力，但DCB的使用卻不增加新的支架絲，目前相關研究顯示DCB與DES短期臨床療效相似[5]。DES治療ISR時存在多層金屬支架絲，可能加劇炎癥反應，加速晚期內膜增生，增加晚期支架內再次再狹窄和（或）血栓的風險。然而，目前直接對比DCB與DES治療ISR長期療效的隨機研究數量少，且研究樣本量有限，尚無法提供足夠的證據來判斷DES與DCB長期療效的優劣。本研究將運用Meta分析對比PB、DCB及DES治療ISR的長期安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、Cochrane圖 書 館、Clinicaltrials.gov、中國知網和萬方數據庫，同時查閱心血管相關網站。檢索時間為2004-01至2017-06。英文檢索詞包括balloon angiography、plain balloon、drug-eluting stent、drug-coated balloon、drug-eluting balloon、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：球囊成形術、藥物洗脫支架、藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、隨機對照研究。將所有文獻導入醫學文獻王，根據題目及摘要進行篩選后，下載相關文獻進行全文閱讀篩選。

1.2 文獻篩選及資料提取

兩名研究人員按照檢索策略獨立進行檢索與篩選，對存在分歧的文獻與第3名研究員討論決定。兩名研究員進行相關數據的提取，包括研究設計情況、研究對象基線特征、臨床結局等資料。并根據Cochrane系統評價手冊5.3（隨機序列產生方法、是否分配隱藏、是否盲法、結果數據是否完整、是否選擇性報告、其他偏倚）對納入的文獻進行評價。

1.3 納入與排除標準

納入標準：（1）PB、DCB、DES治療ISR患者的隨機對照研究；（2）至少有1項以上臨床終點指標：主要不良心血管事件、靶病變或靶血管血運重建、全因死亡或心原性死亡、心肌梗死、明確/極可能/可能的支架內血栓；（3）已公布隨訪時間≥2年的研究結果。排除標準：（1）治療非ISR患者的研究；（2）納入相同人群重復發表的文獻；（3）無法提取臨床終點數據的文獻。

1.4 療效判定指標

主要指標：主要不良心血管事件（靶病變或靶血管血運重建、心原性死亡或全因死亡、心肌梗死、支架內血栓的復合終點）。次要指標：靶血管血運重建（當研究缺乏靶血管血運重建指標時用靶病變血運重建替代）、全因死亡（當研究缺乏全因死亡時用心原性死亡替代）、心肌梗死、支架內血栓。

1.5 統計學分析

本研究運用ADDIS1.16.7軟件進行Meta分析。采用OR和95%CI對計數資料進行統計分析，采用節點分析模型進行非一致性檢驗，P＞0.05提示差異無統計學意義。若非一致性檢驗P＞0.05，則采用一致模型進行網絡Meta分析；若P＜0.05，則采用非一致性模型進行分析，并分析其非一致性來源。

2 結果

2.1 7項納入研究入選流程及基線特征

從數據庫及相關網站初檢文獻875篇，排除重復文章202篇，排除個案、綜述、Meta分析、非ISR人群及對比其他治療方式文章630篇，排除觀察性研究及隨訪時間＜2年的文章28篇，最后納入15篇文獻（7項隨機對照研究）[6-20]，具體流程見圖1。共納入了1 305例患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。納入研究中，有1項為三臂研究[6,7]。有6項研究使用了DCB，其中PACCOCATHISR Ⅰ-Ⅱ研究中接受DCB的54例患者使用的DCB為PACCOCATH DCB（德國）[10]，是該器械的首次人體研究，其余研究中均使用SeQuent Please DCB（德國）。使用DES的患者中，僅RIBS V研究中的94例患者使用了新一代依維莫司DES[19]，其余378例研究均使用第一代紫杉醇DES或西羅莫司DES。7項納入研究的偏倚風險均低，研究質量高，7項研究的基線特征見表1。

圖1 7項納入研究入選流程圖

表1 7項納入研究的基線特征

2.2 7項納入研究不同治療策略下的臨床事件發生情況（表 2）

運用節點分析模型進行非一致性檢驗，7項納入研究不同治療策略下的主要不良心血管事件、靶血管血壓重建、心肌梗死、死亡及支架內血栓5個臨床終點，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 不同治療策略下的臨床事件發生情況對比的Meta分析結果（表3）

采用一致性模型對各臨床終點進行Meta分析。在治療ISR≥2年的長期隨訪中，使用DCB（OR=0.35，95% CI：0.20～0.56） 與 DES（OR=0.44，95% CI：0.24～0.73）患者的主要不良心血管事件風險均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES之間的差異無統計學意義（OR=0.81，95% CI：0.50～1.26，P＞0.05）。在主要不良心血管事件終點的最優治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

表2 7項納入研究不同治療策略下的臨床事件發生情況（例）

表3 不同治療策略下的臨床事件發生情況對比的Meta分析結果

使 用 DCB（OR=0.34，95% CI：0.14～0.70） 與DES（OR=0.35，95% CI：0.14～0.79）患者的靶血管血運重建風險均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES的差異無統計學意義（OR=0.98，95% CI：0.46～1.91，P＞0.05）。

在長期隨訪中，PB、DCB與DES治療ISR時發生心肌梗死、支架內血栓和死亡的風險差異均無統計學意義（P均＞0.05，表3）。在心肌梗死、支架內血栓和死亡這三個臨床終點的治療策略排序中，作為最優策略可能性最大的均為DCB（分別為44%、69%和70%），而PB（分別為44%、21%和18%）與DES（分別為12%、10%和13%）則相近。

3 討論

本研究發現：（1）在治療ISR≥2年的隨訪中，與PB相比，DCB與DES能顯著降低主要不良心血管事件及靶血管血運重建的發生風險，DCB作為最優治療策略的可能性高于DES，但兩者的差異無統計學意義；（2）PB、DCB與DES治療ISR發生心肌梗死、死亡及支架內血栓風險的差異均無統計學意義，DCB作為最優策略的可能性最大，而PB與DES相近。

與既往Meta分析相比[4,5]，本研究首次對比了PB、DCB、DES治療ISR≥2年的臨床療效，并納入了最新公布的PEPCAD China ISR及RIBS V研究的長期隨訪結果，增加了研究樣本量，提升了研究結果的說服力與可信度。

與DCB相比，DES作為治療ISR的最優策略的可能性更低，但差異無統計學意義，其差異主要來源于支架內血栓、死亡及心肌梗死。第一代DES的永久聚合物涂層具有持續的致炎、促血栓作用，使得支架置入術后的血管修復延遲，進而導致了較高的晚期和極晚期支架內血栓[21]。而本研究DES大部分為第一代DES（378/472），這在一定程度上解釋了DES具有較高的支架內血栓、死亡及心肌梗死的原因。也正由于第一代DES存在諸多的不足，新一代DES改進了支架平臺設計、改良了聚合物涂層、應用了新型抗增殖藥物，進而減輕了血管壁炎癥反應、加快了血管再內皮化進程和促進了血管早期修復，顯著降低了晚期支架內血栓及ISR的發生率[22]。

Siontis等[4]的Meta分析中顯示，相比于DCB，新一代DES顯著改善了ISR患者介入治療后1年的血管直徑狹窄率，并有更高的可能性作為最佳治療方案。然而該Meta分析僅納入了3項新一代DES，其提供證據力度有限。近期，Wang等[23]對10項對比DCB與DES（其中7項為新一代DES）的研究進行了Meta分析，結果發現，DCB顯著增加了靶病變血運重建風險（OR=1.54，95% CI：1.10～2.15），而支架內血栓、死亡及心肌梗死等終點差異無統計學意義。目前關于新一代DES對比DCB治療ISR的研究僅RIBS V研究有長期隨訪結果[19]，在該研究的3年隨訪中，新一代DES顯著降低了靶血管血運重建風險（OR=0.23， 95% CI：0.06～0.93），并有更低的死亡風險傾向（OR=0.28，95%CI：0.06～1.34），兩者的心肌梗死及支架內血栓事件差異無統計學意義。在RESTENT-ISR研究中，Hong等[24]對比了依維莫司DES及佐他莫司DES治療ISR的長期療效，3年隨訪時發現兩種DES均有良好的安全性及有效性。因此，本研究中，DCB具有比DES更高的可能性，作為最優長期治療策略尚不能推廣，仍需更多DCB對比新一代DES的高質量大型隨機對照研究提供更有力證據。

雖然2014年歐洲心臟病學會指南將DCB和新一代DES列為治療ISR病變的首選方式[25]，但是這兩種治療方式都存在著各自的局限，如目前DCB攜帶的抗增殖藥物多為紫杉醇，抗增殖作用差，藥物釋放時間短，且易出現彈性回縮，而DES置入后存在多層支架絲，長期再狹窄率仍較高。因此，無論是DCB還是新一代DES治療ISR仍有待進一步優化。Kufner等[26]在ISAR-DESIRE Ⅳ研究中發現，運用切割球囊對再狹窄病變進行預處理后再進行DCB治療，可顯著改善6～8個月隨訪的血管直徑狹窄率。Ambrosini等[27]運用準分子激光進行斑塊銷蝕，之后再使用藥物洗脫球囊治療ISR，9個月隨訪時有較高的安全性與有效性。此外，新型的西羅莫司涂層球囊與藥物涂層棘突球囊也相繼完成首次人體試驗[28,29]，并展示出了不錯的臨床療效。

本研究存在的局限性：（1）各研究終點定義存在差異，PACCOCATH ISR I-II與ISAR-DESIRE Ⅲ研究未報道靶血管血運重建，用靶病變血運重建替代，會影響結論的可靠性；（2）Meta分析是基于原始數據的二次合并，所納入研究存在的不足均將影響研究結論，同時無法獲取患者原始資料，不能進行詳細的亞組分析；（3）本研究DES未能區分新、舊代支架，故部分結論并不適用于對比新型DES與DCB治療ISR的療效；（4）本研究納入的研究僅7項，納入人數仍相對較少，同時網絡Meta分析的結論包含了間接證據，研究結論仍待進一步驗證。

本研究結果表明，在ISR患者中，DCB與DES的長期有效性均顯著優于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優治療策略的可能性最高，但我們仍需注意本研究中的DES大部分為第一代DES，結論能否推及新一代DES仍需更多高質量、大樣本的隨機對照研究進一步驗證。