唑來磷酸聯(lián)合深部熱療在骨轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用

李泉　李建龍　洪翠娥　黃梅花

【摘要】 目的：探究唑來磷酸聯(lián)合深部熱療在骨轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果。方法：選取2015年6月-2017年6月筆者所在醫(yī)院收治的110例骨轉(zhuǎn)移患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例，兩組均予以唑來膦酸治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合深部熱療，比較兩組骨質(zhì)修復(fù)情況，評估患者治療前后疼痛狀況[數(shù)字模擬評分法（NRS）]、生活質(zhì)量[癌癥生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）]、相關(guān)血清細(xì)胞因子[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）]，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療3個月后，觀察組患者骨質(zhì)修復(fù)情況優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組軀體功能、角色功能、社會功能、情緒功能、認(rèn)知功能評分均高于治療前，且觀察組軀體功能、角色功能、社會功能、情緒功能、認(rèn)知功能評分均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者特異癥狀評分、NRS評分、VEGF、TGF-β水平均低于治療前，且觀察組特異癥狀評分、NRS評分、VEGF、TGF-β水平均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：唑來膦酸聯(lián)合深部熱療治療癌癥骨轉(zhuǎn)移效果顯著，且不增加患者副反應(yīng)，臨床應(yīng)用價值可觀。

【關(guān)鍵詞】 唑來磷酸； 深部熱療； 骨轉(zhuǎn)移； 聯(lián)合療法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.17.023 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）17-00-03

隨著惡性腫瘤病情進(jìn)展，晚期癌癥患者常發(fā)生癌性骨轉(zhuǎn)移，尤其是前列腺癌、乳腺癌等腫瘤患者多發(fā)[1]。骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為劇烈疼痛、高鈣血癥等，部分患者伴發(fā)病理性骨折，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[2]。雙膦酸鹽藥物、放化療、同位素內(nèi)照射等姑息性療法是目前臨床常用治療骨轉(zhuǎn)移方法，而深部熱療既往已被應(yīng)用于多種晚期癌癥中[3]。基于此，本研究選取筆者所在醫(yī)院診治110例骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，以探究唑來膦酸這一第三代雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合深部熱療在骨轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月-2017年6月筆者所在醫(yī)院收治的110例骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理、影像學(xué)檢查確診為晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移者；預(yù)計生存期3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：深部熱療、唑來膦酸用藥禁忌證者；溝通交流障礙者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組男30例，女25例，年齡33～70歲，平均（51.93±13.03）歲；疾病類型：乳腺癌19例，前列腺癌12例，結(jié)腸癌10例，肝癌10例，其他4例。對照組男27例，女28例，年齡35～71歲、平均（53.68±13.83）歲；疾病類型：乳腺癌23例，前列腺癌9例，結(jié)腸癌15例，肝癌6例，其他2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會審核通過。患者知情同意。

1.2 方法

兩組均予以唑來膦酸（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：4 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064298）治療，4 mg藥液加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，持續(xù)15 min以上，每4周1次。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合深部熱療，使用GH-2000型腫瘤深部熱療儀（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）進(jìn)行治療，41℃～43℃，60 min/次，2次/周。兩組均治療3個月后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前后采集患者外周靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，比較兩組骨質(zhì)修復(fù)情況，評估患者治療前后疼痛狀況（NRS），生活質(zhì)量（QLQ-C30），相關(guān)血清細(xì)胞因子（VEGF、TGF-β），記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。數(shù)字模擬評分法（NRS）評分0～10分[4]，根據(jù)患者主觀評價評估治療前后疼痛得分，得分越高疼痛程度越不能被耐受；根據(jù)X線檢查結(jié)果將治療后骨質(zhì)修復(fù)情況分為顯效、有效、好轉(zhuǎn)、無效4度[5]；癌癥生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）共30個條目，包括軀體功能、角色功能、社會功能、情緒功能、認(rèn)知功能和特異癥狀6個部分，特異癥狀部分得分越高表示癥狀越嚴(yán)重，其他部分得分越高表示生活質(zhì)量越好[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨質(zhì)修復(fù)情況比較

治療3個月后，觀察組患者骨質(zhì)修復(fù)情況優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組NRS評分比較

治療3個月后，兩組患者NRS評分均低于治療前，且觀察組NRS評分低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組QLQ-C30量表評分比較

治療3個月后，兩組軀體功能、角色功能、社會功能、情緒功能、認(rèn)知功能評分均高于治療前，特異癥狀評分均低于治療前，且觀察組軀體功能、角色功能、社會功能、情緒功能、認(rèn)知功能評分均高于對照組，特異癥狀評分低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組VEGF、TGF-β水平比較

治療3個月后，兩組VEGF、TGF-β水平均低于治療前，且觀察組的VEGF、TGF-β水平均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.64%（13/55）；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為27.27%（15/55），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.192，P=0.662）。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的機制是原發(fā)腫瘤病灶癌細(xì)胞通過血行、淋巴轉(zhuǎn)移或直接浸潤的方式擴(kuò)散到骨骼中。臨床骨轉(zhuǎn)移治療以降低骨相關(guān)事件的發(fā)生風(fēng)險，緩解疼痛和提高患者生存質(zhì)量為主要目標(biāo)，目前已有相關(guān)研究證實唑來膦酸應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效顯著[7]，可發(fā)揮抗腫瘤和抑制骨吸收的作用，但其在改善骨轉(zhuǎn)移癌痛方面的效果并不理想。而深部熱療是利用熱效應(yīng)進(jìn)行治療的方法，近年來有部分學(xué)者應(yīng)用此法在緩解癌痛和抗腫瘤中取得良好效果[8]。因此本研究就唑來膦酸和深部熱療聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移的療效展開對照分析，以期為改善骨轉(zhuǎn)移患者治療體驗和療效提供行之有效的新思路。

本研究比較兩組治療后骨質(zhì)修復(fù)情況發(fā)現(xiàn)，觀察組骨質(zhì)修復(fù)情況優(yōu)于對照組，說明深部熱療聯(lián)合唑來膦酸控制骨轉(zhuǎn)移效果更佳。唑來膦酸是含氮雙膦酸鹽，一方面可通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成和對抗癌細(xì)胞侵襲等機制來達(dá)到控制癌癥病情進(jìn)展的目的；另一方面，能抑制破骨細(xì)胞活動和骨吸收，并阻止骨基質(zhì)釋放可刺激腫瘤細(xì)胞生長的細(xì)胞因子，破壞癌性骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)[9]。而深部熱療是一種安全無創(chuàng)的抗腫瘤方法，可利用熱效應(yīng)協(xié)同唑來膦酸增強抗腫瘤效應(yīng)[10]，使骨質(zhì)修復(fù)情況進(jìn)一步改善并間接降低骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生不良骨相關(guān)事件的風(fēng)險。

既往抗骨轉(zhuǎn)移疼痛主要是通過放化療和鎮(zhèn)痛藥物，副反應(yīng)明顯[11]，而熱療作用治療癌痛優(yōu)勢顯著，具有不良反應(yīng)少、起效快、短期效果明顯等優(yōu)勢。本組資料結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)深部熱療聯(lián)合方案治療后疼痛評分低于對照組（P<0.05）。深部熱療能在抗腫瘤的基礎(chǔ)上通過多效應(yīng)作用發(fā)揮緩解骨轉(zhuǎn)移患者疼痛的良好效果，通過熱力作用不僅能加速癌細(xì)胞凋亡，還可改善病灶周圍正常組織血氧供應(yīng)，加速局部炎性因子等病理產(chǎn)物的代謝速率，進(jìn)而產(chǎn)生緩解疼痛作用，并降低感覺神經(jīng)對疼痛的敏感性，綜合產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛作用。

骨轉(zhuǎn)移機制主要與腫瘤細(xì)胞侵襲有關(guān)，在病理狀態(tài)下TGF-β、VEGF等細(xì)胞因子既有助于癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和侵襲，又與加速破骨細(xì)胞活性亢進(jìn)和溶骨性改變密切相關(guān)[12]，能促使正常骨代謝平衡破壞。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者VEGF、TGF-β水平均低于對照組（P<0.05），唑來膦酸聯(lián)合深部熱療能更好地控制VEGF等相關(guān)血清細(xì)胞因子水平。同時，觀察組QLQ-C30各項評分均優(yōu)于對照組（P<0.05），是疼痛和特異癥狀緩解多因素作用的結(jié)果。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明深部熱療不加重藥物副反應(yīng)，安全有效。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合深部熱療治療骨轉(zhuǎn)移療效確切，有利于控制相關(guān)血清細(xì)胞因子水平，促進(jìn)患者骨質(zhì)修復(fù)和生活質(zhì)量提高，緩解患者疼痛效果較單藥物更顯著。

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（收稿日期：2018-01-08）