大腸埃希菌與大腸癌的關系研究進展

楊婉昱　王國慶

【中圖分類號】R604 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）07--01

微生物群是與人體共生的一個重要群體，經歷了長時間的演替后，人體內的微生物群已與人體互相適應，和諧共存。人體攝入的食物中包含的各類營養素時刻影響著體內微生物群的構成，微生物群的構成與分泌物同時也影響著人體的生理代謝、疾病發展與免疫防護。在人體廣泛的微生物群中，腸道菌群作為最重要的菌群之一，在多個方面影響著人的機體，尤其是腸道健康。據估計，人的腸道中定植著1014數量級的細菌，主要分布在結腸，其細胞總量幾乎是人體細胞總量的10倍[1]。大腸桿菌是人體正常腸道菌群的一部分，占腸道菌群總量的1%。大腸桿菌大部分是條件致病菌，對于大腸癌有影響的的大腸桿菌主要是腸致病性大腸桿菌和腸侵襲性大腸桿菌，可以誘導慢性炎癥和毒素的產生。這些可能參與了腸道腫瘤的產生與發展。

1 大腸桿菌與大腸癌

大腸桿菌，即大腸埃希菌（Escherichia coli），根據不同的生物學特征，能引起腸道疾病的大腸桿菌包括以下五種：腸致病性大腸桿菌（EPEC），腸產毒性大腸桿菌（ETEC），腸侵襲性大腸桿菌（EIEC），腸出血性大腸桿菌（EHEC）和腸黏附性大腸桿菌（EAEC）。與大腸癌有關系的大腸桿菌主要是致病性大腸桿菌及侵襲性大腸桿菌。大腸桿菌是條件致病菌，在人體免疫下降或由攝食導致的菌體數量增多的情況下，就會引起人體疾病，包括腸道外感染和急性腹瀉等。近年來有文獻研究表明，腸致病性大腸桿菌可能與大腸癌的發生有關。大腸癌是常見的惡性腫瘤，據流行病學統計顯示，中國近年來結直腸癌的發病率和死亡率均在上升[2]。國外有研究報道顯示，早期大腸癌患者5年生存率達80%-90%，而晚期患者的5年生存率不到10%，可見大腸癌作為消化道惡性腫瘤的嚴重程度[3]。有學者研究了大腸桿菌與大腸癌的關系，證明了大腸桿菌引起大腸癌的可能性。付文政等人在對大腸癌、大腸腺瘤及健康體檢者的糞便進行了基因測序[4]，將糞便中的DNA提取后，PCR擴增16Sr RNA基因V3高變區片段，得到了大腸癌組糞便中埃希桿菌屬的比例高于對照組的結論。國外也有學者的研究證明大腸癌患者腸道菌群失調主要表現在雙歧桿菌與腸桿菌的比例（腸道B/E值）失調，即大腸桿菌、腸球菌、類桿菌的數量相對升高。這提示了大腸桿菌可能與大腸癌的發生有一定的聯系。

2 大腸桿菌引起大腸癌的作用機制

2.1 菌種變化

研究發現，大腸癌的發生與大腸桿菌菌種的改變有關[6]。王宏穎等人對10例腸癌患者糞便中的大腸桿菌進行了PCR擴增及測序分析，發現患者糞便中的大腸桿菌均攜帶有β -葡萄糖醛酸酶（β-Glucuronidase，GUS）基因，GUS是一種在人體廣泛分布的酸性水解酶，當細胞異常增生或癌變時GUS的活性明顯增高[7]，同時，大腸桿菌產生的GUS 也可以參與致癌物質的轉化。王宏穎等人的實驗發現，腸癌患者腸道菌群中的大腸桿菌攜帶的GUS基因與基因庫中uidA基因序列比對，存在堿基對的缺失與改變。正是這種突變提示了大腸桿菌基因堿基對的突變導致了大腸桿菌分泌的GUS活性的變化。至于健康人與腸癌患者腸道菌群中GUS活性的區別，以及GUS活性變化對腸道細胞mRNA表達的影響還有待研究。

2.2 菌群分泌物

在Christian Jobin有關結腸炎引起大腸癌的機制的研究中[8]，發現患有結直腸癌的小鼠腸道菌群中的侵襲性大腸桿菌（Escherichia coli nc101）會分泌具有遺傳毒性的聚酮化合物，從而促進直腸癌的發生。研究還表明大腸桿菌可能在宿主腸道的環境下，產生如自由基氮物質、自由基氧物質、細胞因子IL-17A、IL-23、IL-6等不同機制和免疫細胞介導的促癌物質。此外，大腸桿菌中的E.coliB2種系能夠在黏膜組織中表達大量的毒性因子，該種系具有產循環蛋白的pks、cnf、cdt基因。pks是一種多聚乙酰合成酶，由大腸桿菌的pks島編碼，具有pks基因的大腸桿菌的毒素可以通過誘導人體細胞DNA的雙鍵斷裂，引起染色體的不穩定，從而促使大腸癌的發生[9]。也有研究表明攜帶pks島的大腸桿菌在大腸癌患者的腸道菌群中更常見[10-11]。cnf可以激活Rho-GTP酶，刺激細胞由G1期轉向S期，從而促進細胞增殖，cdt則可以引起真核細胞DNA斷裂。這些作用都可以誘導大腸癌的產生[9，11]。另外，Sinha等人在對大腸癌患者和健康對照者干燥糞便中的530種化合物和220種微生物進行比對研究后發現，棕櫚酰鞘磷脂也是大腸癌的獨立危險因素[12]。棕櫚酰鞘磷脂含量的提高可以促進細胞的脫落，而大腸癌患者糞便中的棕櫚酰鞘磷脂含量相對健康對照者有顯著提高。由于棕櫚酰鞘磷脂是腸桿菌和放線菌的代謝物，因此其含量的提高與腸桿菌和放線菌豐度的上升有關。本研究也提示了腸桿菌的代謝物（棕櫚酰鞘磷脂）與大腸癌的發生直接相關。

綜合以上研究可以發現，大腸癌可能是由于大腸桿菌突變或分泌聚酮化合物，自由基氮物質、自由基氧物質、細胞因子、pks、cnf、cdt及棕櫚酰鞘磷脂等多種物質，通過影響細胞代謝、促進細胞增殖、促使細胞脫落或誘發腸內慢性炎癥等多種方式導致的。但是有關大腸桿菌是否與其他菌群相互作用，這些作用是否影響了大腸癌的產生，還需要學界的進一步研究。

參考文獻

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