甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶對照治療甲亢對血液系統影響的系統評價*

劉 敏 ，蘇 娜 ，秦 舟 ，徐△

（1.四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041； 2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

抗甲狀腺藥物分為咪唑類和硫氧嘧啶類，代表藥物分別為甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），因其療效確切、方便經濟、不會引起永久性甲狀腺功能減退癥，而在臨床廣泛使用。大量研究表明，抗甲狀腺藥物可導致甲亢患者的血液系統出現異常[1]，其中常見不良反應為白細胞減少，罕見的為粒細胞缺乏癥、粒細胞減少、紅細胞減少和血小板減少等，而已有系統評價僅對粒細胞減少進行了分析[2]。本研究中采用Meta分析方法就甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢對血液系統的影響進行全面評價，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為診斷為甲狀腺功能亢進癥或Graves病的患者；干預措施為試驗組患者服用MMI，對照組服用PTU，劑量和療程不限；結局指標為粒細胞缺乏癥、粒細胞減少、白細胞減少、紅細胞減少和血小板減少；文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究或病例對照研究。

排除標準：非臨床試驗類型的文獻及重復發表的文獻。

1.2 檢索方法

檢索 PubMed，Cochrane Library，Embase，Medline 等英文數據庫和中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫等中文數據庫中MMI和PTU治療甲亢對血液系統影響的RCT。以“甲狀腺功能亢進”“甲亢”“Graves病”“甲巰咪唑”“丙硫氧嘧啶”“粒細胞”“白細胞”“血小板”“血液系統”等為中文檢索詞，以“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Methimazole”“Propylthiouracil”“Agranu locytosis”“Granulocytopenia”“Neutropenia”“leukopenia”“Platelet count”等為英文檢索詞進行檢索，檢索時間為自建庫起至2017年10月。

1.3 文獻資料提取和質量評價

2位研究人員獨立進行文獻篩選，有爭議的文獻交由第3位研究人員裁定。對納入文獻的資料進行提取：基本信息，如作者姓名、發表年份、患者例數；干預措施，如藥物的用法用量、治療周期；結局指標，如粒細胞缺乏癥、粒細胞減少、白細胞減少、紅細胞減少、血小板減少。采用Cochrane Handbook 5.1.0軟件評價RCT的偏倚風險：隨機序列的產生方式；分配隱藏；對實施者和患者施盲；對結局測量者施盲；資料完整性；選擇性報道；其他偏倚[3]。同時采用Newcastle－Ottawa質量評價量表（NOS）評價非RCT的偏倚風險，包括研究對象選擇、組間可比性、結果測量[4]。

1.4 統計學處理

應用 Revman 5.3.5軟件進行統計學處理。采用χ2檢驗和I2檢驗分析納入文獻的異質性，若各研究間異質性無統計學差異（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型分析；若各研究間異質性有統計學差異（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型分析。分類變量用相對危險度（RR）表示效應量，區間估計用95%的可信區間表示。檢驗水準 α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息與質量評價

初檢出1 067篇文獻，去除重復文獻332篇，按擬定納入、排除標準篩選，最終納入23篇文獻，涉及患者33 255例，其中試驗組27 942例，對照組5 313例。納入文獻信息見表 1。納入RCT的文獻質量評價結果見表2，納入文獻[5－23]，分配隱藏不清楚，盲患者和實施者不清楚，盲結局測量者不清楚，數據均完整，選擇性報告不清楚，其他偏倚不清楚；隨機序列的產生方式，1 項研究[8]為入院順序隨機，4 項研究[9，13－14，17]均為隨機數字表法，其余均提及隨機。其中，文獻[24－26]為隊列研究，文獻[27]為病例對照研究，其余均為RCT。

2.2 Meta分析結果

粒細胞缺乏癥：有 2項 RCT研究[7，23]和 3項非RCT研究[24－25，27]比較，由于各研究間異質性無統計學差異（P=0.97，I2=0），故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者發生粒細胞缺乏癥的差異無統計學意義[RR=0.92，95%CI（0.56，1.51），P=0.74]。詳見圖 1。

粒細胞減少：有 5 項 RCT 研究[8，17－18，21，23]和 2 項非RCT研究[25－26]比較，由于各研究間異質性無統計學差異（P=0.33，I2=13% ），故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者發生粒細胞減少的差異無統計學意義[RR=1.54，95%CI（0.82，2.90），P=0.18]，詳見圖 2。

白細胞減少：有 13 項 RCT 研究[5－6，9－16，19－20，22]比較，由于各研究間異質性無統計學差異（P=0.05，I2=43%），故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組發生白細胞減少的差異有統計學意義，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易發生白細胞減少[RR=2.10，95%CI（1.40，3.13），P=0.000 3]。詳見圖 3。

紅細胞減少：有 7 項 RCT 研究[6，10－12，15，19－20]比較，由于各研究間異質性無統計學差異（P=1.00，I2=0），故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組發生紅細胞減少的差異有統計學意義，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易發生紅細胞減少[RR=6.00，95%CI（2.14，16.84），P=0.000 7]。詳見圖 4。

血小板減少：有 7 項 RCT 研究[6，10－12，15，19－20]比較，由于各研究間異質性無統計學差異（P=1.00，I2=0），故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組發生血小板減少的差異有統計學意義，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易發生血小板減少[RR=5.29，95%CI（1.72，16.27），P=0.004]。詳見圖 5。

3 討論

抗甲狀腺藥物的作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，現已報道的不良反應有皮疹、關節疼痛、肝損傷、粒細胞缺乏癥和抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性血管炎等。本研究結果顯示，兩組患者發生粒細胞缺乏癥和粒細胞減少的差異無統計學意義，但甲巰咪唑組患者的白細胞減少、紅細胞減少和血小板減少的發生率均高于丙硫氧嘧啶組。嚴重的粒細胞缺乏癥若干預不及時可能發展為全血細胞減少癥，甚至出現死亡。

Nakamura等[28]報道了754例抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥患者，其中725例服用MMI，28例服用PTU，1例2種藥物均服用過，30例死亡。日本另一項抗甲狀腺藥物致血液系統損害的回顧性隊列研究[1]顯示，50 385例甲亢患者中有55例發生了粒細胞缺乏癥，其中 51例服用 MMI，4例服用 PTU，1例死亡。Andersen等[29]報道了服用MMI卡比馬唑的27 181例患者中有29例發生了粒細胞缺乏癥，而服用PTU的5 895例患者中有16例發生了粒細胞缺乏癥。來自中國的2項單中心回顧性病例研究同樣對抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥進行了報道，Yang等[30]的報道中服用MMI的6 849例患者中有29例發生了粒細胞缺乏癥，而服用PTU的2 841例患者中有14例；He等[31]的報道中MMI致粒細胞缺乏癥有62例，PTU致粒細胞缺乏癥有2例，4例死亡。女性發生粒細胞缺乏癥的人數遠遠高于男性，可能與甲亢好發于女性患者相關，同時低劑量MMI治療患者發生粒細胞缺乏癥的風險較低[32]。抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的機制尚不明確，可能與藥物的直接毒性作用、免疫機制及遺傳因素等有關。

表1 納入文獻基本信息

表2 納入非RCT的文獻質量評價（分）

圖1 兩組發生粒細胞缺乏癥的Meta分析

圖2 兩組發生粒細胞減少的Meta分析

圖3 兩組發生白細胞減少的Meta分析

圖4 兩組發生紅細胞減少的Meta分析

圖5 兩組發生血小板減少的Meta分析

本研究對納入的RCT、隊列研究和病例對照研究進行了Meta分析，且對不能行Meta分析的大樣本的隊列研究和病例報告進行了描述性分析。本研究的局限性在于部分納入文獻的質量較低，發表語種多為中文，可能存在著一定的發表偏倚，且本次納入研究的療程為12周至24個月，并未對5年以上或10年以上的長期安全性進行評估。

綜上所述，當患者出現發熱、咽痛或乏力等癥狀時應考慮血常規檢查，一旦發現粒細胞缺乏癥或粒細胞減少，應酌情減少抗甲狀腺藥物的用量或停藥。有研究表明，在抗甲狀腺藥物治療開始后前3個月常規監測白細胞計數可能有助于無癥狀粒細胞缺乏癥患者的診斷[31]。若出現嚴重的粒細胞缺乏癥時可以使用粒細胞集落刺激因子（G－CSF）治療[1]，因可能同時合并有嚴重感染，故也可對患者經驗性使用廣譜抗生素。對于抗甲狀腺藥物引起的血液系統損害應積極對癥治療原發病，如發生白細胞減少時可以使用升白細胞藥物，如利可君、地榆升白片等，出現貧血癥狀及血小板減少時可與抗貧血藥如多糖鐵復合物膠囊（力蜚能）、升血小板藥如升血小板膠囊等聯合使用。