糠酸莫米松與丙酸氟替卡松治療變應(yīng)性鼻炎療效對(duì)比及安全性Meta分析*

金 燦 ，路曉欽，董 志△，朱丹丹，羅麗君

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶市第九人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，重慶 400700；3.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是個(gè)體接觸變應(yīng)原后主要以IgE介導(dǎo)為主的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床以鼻部癥狀（鼻塞、流涕、噴嚏和/或鼻癢）為主[1]。鼻用糖皮質(zhì)激素（intranasal corticosteroids，INCS）是目前治療 AR最有效的藥物，種類繁多，國(guó)內(nèi)外指南均未對(duì)具體選用作明確推薦。糠酸莫米松（MF）和丙酸氟替卡松（FP）是臨床使用較多的INCS，二者全身生物利用度相似，均較早前的INCS明顯降低[2]，且MF與FP在基因轉(zhuǎn)錄水平實(shí)現(xiàn)其藥理作用的效力相當(dāng)[3]，但脂溶性、受體親和力等藥理學(xué)指標(biāo)卻有一定差異[4]。這些異同點(diǎn)使得MF與FP治療AR可能存在療效差異，同時(shí)國(guó)內(nèi)外臨床研究結(jié)論也不一致[5－6]。本研究中系統(tǒng)評(píng)價(jià)MF與FP的療效與安全性，為臨床選擇藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用分配隱藏和/或盲法；研究對(duì)象為兒童及成人AR患者（包括季節(jié)性和常年性），符合臨床實(shí)踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；干預(yù)措施為試驗(yàn)組（T組）糠酸莫米松鼻噴霧劑，對(duì)照組（C組）丙酸氟替卡松鼻噴霧劑；主要結(jié)局指標(biāo)為治療前后單個(gè)癥狀評(píng)分（包括鼻塞、流涕、噴嚏和鼻癢），采用四分法對(duì)癥狀嚴(yán)重程度按0～3分進(jìn)行評(píng)價(jià)；次要結(jié)局指標(biāo)為生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)未明確指出；重復(fù)發(fā)表；非中、英文文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)無(wú)法提取，并聯(lián)系作者無(wú)法獲取；缺乏所需評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library，PubMed，EMbase，CNKI，CBM，VIP，WANFANG 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2018年1月，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的策略進(jìn)行檢索，英文檢索主題詞為“Rhinitis Allergic”“Mometasone Furoate”“Fluticasone Propionate”，中文檢索詞為“變應(yīng)性鼻炎”“過(guò)敏性鼻炎”“糠酸莫米松”“丙酸氟替卡松”等。再對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，盡可能全面收集資料。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者背靠背獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對(duì)，若遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，對(duì)于摘要描述清楚可直接排除的文獻(xiàn)不予納入。閱讀摘要不能直接排除或納入者，獲取全文閱讀后決定是否納入。如果一個(gè)試驗(yàn)被不同文獻(xiàn)多次報(bào)道，則納入報(bào)道最詳細(xì)的一篇作為資料來(lái)源。資料提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、樣本量、患者的基本情況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料選擇標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料選擇比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)值均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%可信區(qū)間（95%CI）。納入研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)分析，同時(shí)聯(lián)合I2定量判斷異質(zhì)性。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50% ）采用固定效應(yīng)模型分析；各研究存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50% ），首先分析異質(zhì)性來(lái)源，排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)無(wú)法定量合成或極低事件發(fā)生率的測(cè)量指標(biāo)，行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 639篇，剔重后1 530篇；閱讀題目和摘要初篩，排除1 505篇；閱讀全文復(fù)篩，排除無(wú)法獲得全文2篇，研究類型不符合7篇，對(duì)照組設(shè)置不符1篇；納入定性合成的文獻(xiàn)15篇，排除無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)1篇，缺乏所需評(píng)價(jià)指標(biāo)8篇。最終納入6篇RCT[6，9－13]，共 930 例患者。納入研究的基本特征見(jiàn)表 1。

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

6篇文獻(xiàn)中，1篇[13]未描述產(chǎn)生隨機(jī)序列，2篇[9，11]未充分描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；僅3篇[6，10，12]研究提及并詳細(xì)描述分配隱藏，但卻未提及盲法實(shí)施情況，2篇[9，11]為單盲，1 篇[13]未提及；5 篇[6，9－12]均提及退出、失訪并詳細(xì)描述了原因；1篇[11]研究由藥企贊助。

2.3 Meta分析結(jié)果

鼻塞癥狀評(píng)分：由圖 1 可見(jiàn)，有 3 個(gè)研究[9－10，12]報(bào)道，對(duì)效應(yīng)量合并進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性低（P=0.15，I2=47% ）。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，試驗(yàn)組鼻塞癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組[SMD=－0.30，95%CI（－ 0.56，－ 0.03），P=0.03]。

表1 納入研究的基本特征

鼻涕癥狀評(píng)分：由圖 2 可見(jiàn)，3 個(gè)研究[9－10，12]報(bào)道，對(duì)效應(yīng)量合并進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性低（P=0.12，I2=52%）。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，試驗(yàn)組流鼻涕癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組[SMD=－0.28，95%CI（－0.54，－ 0.02），P=0.04]。

打噴嚏癥狀評(píng)分：由圖3可見(jiàn)，有3個(gè)研究[9－10，12]報(bào)道，對(duì)效應(yīng)量合并進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性低（P=0.26，I2=27% ）。采用固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相似[SMD=－0.04，95%CI（－0.31，0.22），P=0.75]。

鼻癢癥狀評(píng)分：由圖4可見(jiàn)，有2個(gè)研究[9－10]報(bào)道，對(duì)效應(yīng)量合并進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性低（P=0.30，I2=5%）。采用固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相似[SMD= －0.19，95%CI（－0.51，0.13），P=0.25]。

生活質(zhì)量評(píng)分：6篇文獻(xiàn)中，僅Mak等[10]報(bào)道了兒童AR患者5個(gè)方面23個(gè)問(wèn)題的生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分，MF 組[（2.22 ±0.92）分至（0.99 ±0.69）分，P＜0.01]和 FP 組[（2.08±0.99）分至（1.17±0.80）分，P＜0.01]患者生活質(zhì)量均顯著改善。與FP組相比，MF組評(píng)分下降更多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.23，P=0.224）。

不良反應(yīng)發(fā)生率：由圖5可見(jiàn)，有4個(gè)研究[6，11－13]報(bào)道，各研究間異質(zhì)性低（P=0.20，I2=35% ）。固定效應(yīng)模式結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相似[OR=0.90，95%CI（0.61，1.32），P=0.58]。

圖1 治療前后鼻塞癥狀評(píng)分Meta分析

圖2 治療前后鼻涕癥狀評(píng)分Meta分析

圖3 治療前后打噴嚏癥狀評(píng)分Meta分析

圖4 治療前后鼻癢癥狀評(píng)分Meta分析

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

3 討論

近30年來(lái)，我國(guó)AR患病率顯著增加，大陸地區(qū)人口的患病率為4% ～38%，不同地區(qū)差異較大[14－15]。AR是美國(guó)排名第5的最常見(jiàn)的慢性疾病，每6個(gè)人中約有1人患AR，且每年會(huì)產(chǎn)生20～50億美元的直接健康支出[7]。鼻用糖皮質(zhì)激素直接作用于鼻黏膜，對(duì)炎性反應(yīng)的早期和晚期都有強(qiáng)大的抗炎作用，對(duì)成人和兒童的各種鼻部癥狀均有顯著改善，被各項(xiàng)指南所推薦，成為一線藥物[1，7，16]。糠酸莫米松和丙酸氟替卡松鼻腔應(yīng)用后的全身生物利用度不到5%，不良反應(yīng)小，安全性高，是治療AR相對(duì)理想的選擇[2]。

本次Meta分析共納入6篇文獻(xiàn)，在持續(xù)性AR患者中比較糠酸莫米松和丙酸氟替卡松治療的有效性。5篇文獻(xiàn)均提及基線具有可比性，納入臨床研究經(jīng)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估也未出現(xiàn)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，納入研究的異質(zhì)性低，均采用固定模式得出相應(yīng)結(jié)論，結(jié)果穩(wěn)定性好，一定程度上保證了Meta分析結(jié)果的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，糠酸莫米松改善AR患者鼻塞、流涕癥狀效果優(yōu)于丙酸氟替卡松，而改善噴嚏、鼻癢癥狀效果則相似。分析原因可能為：1）AR的4個(gè)癥狀（鼻塞、流涕、噴嚏和鼻癢）發(fā)生機(jī)制有一定差異，前一為遲發(fā)相反應(yīng)，主要為鼻黏膜組織水腫導(dǎo)致；后三為速發(fā)相反應(yīng)，主要為炎性介質(zhì)興奮神經(jīng)導(dǎo)致，故糖皮質(zhì)激素的療效可能會(huì)有差異。2）皮質(zhì)類固醇分子利用其脂溶性，穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞漿，與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合而發(fā)揮藥理作用，因此脂溶性越高，越容易被鼻黏膜吸收，停留時(shí)間越長(zhǎng)而不易被吞咽進(jìn)入消化道；同時(shí)，藥物的GR親和力越高，越有利于發(fā)揮藥理作用。MF的脂溶性及相對(duì)受體親和力均大于FP，但差異可能不足以使每個(gè)鼻部癥狀改善情況均有明顯差異[17－19]。3）MF的個(gè)人感官屬性優(yōu)于FP，即鼻用噴霧劑使用后藥物的即時(shí)味道和用藥2 min的味道較輕，使患者更傾向于MF而增加依從性[20]。

本研究的局限性及不足：納入樣本量較小，部分研究如會(huì)議摘要無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；納入的部分研究未描述隨機(jī)方法、分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實(shí)施偏倚；納入研究的語(yǔ)種限制為中、英文，可能漏掉其他語(yǔ)種的研究；納入研究中同時(shí)包括了成人和兒童，藥物對(duì)二者的療效可能會(huì)有一定差異；納入研究的藥物劑量、療程及使用頻次不全一致，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，糠酸莫米松改善AR患者鼻塞、流鼻涕癥狀優(yōu)于丙酸氟替卡松，改善噴嚏、鼻癢及不良反應(yīng)與丙酸氟替卡松無(wú)顯著性差異。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，該結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。