蒙特卡洛模擬優(yōu)化不同地區(qū)腎移植受者伏立康唑靜脈滴注治療侵襲性煙曲霉菌感染的給藥方案

胡 瑩，龐麗麗，林文靜

（四川省成都市第六人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610051）

侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）發(fā)病率近年呈逐年升高趨勢[1]。尤其在實體器官移植受者中，IFD已成為導(dǎo)致患者死亡的重要原因[2]。IFD的病原菌主要有假絲酵母菌屬、隱球菌屬和曲霉菌屬，其中由煙曲霉、黃曲霉等病原性曲霉所致的侵襲性曲霉病是僅次于念珠菌感染的又一重要真菌感染，是導(dǎo)致腎移植受者人群發(fā)生IFD的重要病原菌[3]。伏立康唑為三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，半衰期長，可廣泛滲透至體液組織器官，大量循證證據(jù)支持其作為侵襲性曲霉菌感染的首選，同時也是侵襲性念珠菌感染的一線選擇[4]。在醫(yī)藥領(lǐng)域，常應(yīng)用蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation，MCS）來對抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型進行模擬，從而優(yōu)化臨床給藥方案[5－6]。MCS通過人工創(chuàng)造隨機事件方法進行成千上萬次計算機模擬，獲得指定目標(biāo)較準(zhǔn)確的發(fā)生概率，為臨床決策提供參考，可有效規(guī)避臨床樣本量少、主觀干擾大等現(xiàn)實問題。關(guān)于伏立康唑在腎移植受者術(shù)后侵襲性煙曲霉菌感染中的PK/PD研究的報道相對較少，本研究中以此方法評價并優(yōu)化我國不同地區(qū)腎移植受者術(shù)后侵襲性煙曲霉菌感染的伏立康唑治療藥物方案。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 最低抑菌濃度（MIC）來源

伏立康唑?qū)熐咕腗IC值來源于冀燕芬等[7]2017年報道的2011年至2015年全國4個不同地區(qū)（東部地區(qū)、東南部地區(qū)、北部地區(qū)和西部地區(qū)，具體城市包括上海、南京、福州、北京、石家莊和烏魯木齊）保存分離的159株臨床煙曲霉菌株的體外抗真菌藥物敏感性數(shù)據(jù)，伏立康唑?qū)Σ煌貐^(qū)煙曲霉菌的MIC50和MIC90見表 1。

表1 伏立康唑?qū)Σ煌貐^(qū)的煙曲霉菌的 MIC50和 MIC90

1.2 給藥方案

根據(jù)注射用伏立康唑（商品名威凡，輝瑞制藥有限公司）藥品說明書及2016年版《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南》有關(guān)內(nèi)容[4]，給藥方案均設(shè)定為每日2次靜脈滴注給藥，給藥劑量則確定為100，200，300，400，500，600，700，800 mg/d。

1.3 PK/PD模型

王陶陶等[8]的群體藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，具有一級吸收和一級消除的單室模型能很好地模擬伏立康唑在人體體內(nèi)的藥動學(xué)過程，伏立康唑在腎移植患者體內(nèi)的藥－時曲線下面積（AUC24h）采用公式（AUC24h=DOSE×F/CL）計算。

其中，DOSE為日劑量（mg/d）；F為生物利用度，伏立康唑靜脈滴注給藥的F=1；CL為清除率，根據(jù)Li等[9]有關(guān)中國成人腎移植患者的群體藥動學(xué)研究報道，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）對CL有顯著影響，最終的群體藥動學(xué)模型中，CL的計算公式為CL（L/h）=4.76·（AST/33）^（20.23）·exp （η）。

選用f·AUC24h/MIC作為PK/PD參數(shù)，其是指血漿游離藥物濃度－時間曲線下面積，根據(jù)伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率（f）計算得到，其中伏立康唑的f為58%[10]。經(jīng)整理，用于蒙特卡洛模擬的f·AUC24h/MIC計算公式為：

1.4 蒙特卡洛模擬

將PK/PD模型中的f·AUC24h/MIC作為研究靶指數(shù)，對1.2項下所設(shè)定的不同給藥劑量方案進行蒙特卡洛模擬，得到PK/PD指數(shù)特定目標(biāo)的獲得概率，即達標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），比較與評價各個給藥方案下的PTA大小，選用f·AUC24h/MIC＞25作為伏立康唑治療煙曲霉感染有效的評價指標(biāo)[11]。

采用專門進行MCS的“水晶球”仿真軟件（Crystal Ball，Ver 11.1.1.3.00）對不同給藥劑量方案進行 MCS。假定MIC服從自定義分布，AST服從8～40 U/L的均勻分布，f服從置信區(qū)間為95%的均勻分布，η服從以0為中心、標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.14的正態(tài)分布，設(shè)置5 000例次的模擬次數(shù)，獲得患者在不同給藥劑量方案下的PTA。

2 結(jié)果

經(jīng)MCS，中國不同地區(qū)成人腎移植患者靜脈滴注伏立康唑?qū)熐咕腜TA值見表2。可知，當(dāng)靜脈滴注每12 h 350 mg的伏立康唑應(yīng)用于東部、北部和西部地區(qū)的腎移植患者，對煙曲霉菌的PTA大于90%時為最佳給藥方案；而對于東南部地區(qū)的腎移植患者，即使靜脈滴注每12 h 400 mg的伏立康唑，其對煙曲霉菌的PTA亦小于90%。模擬伏立康唑不同給藥方案下應(yīng)用于不同地區(qū)腎移植患者時對煙曲霉菌的PTA曲線見圖1。

表2 靜脈滴注伏立康唑不同給藥方案應(yīng)用于不同地區(qū)腎移植患者 f·AUC24 h/MIC大于25時的PTA情況

圖1 不同地區(qū)腎移植患者靜脈滴注伏立康唑不同給藥方案下對煙曲霉菌的PTA

3 討論

IFD又稱侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）或深部真菌感染（deep fungal infection，DFI），是指侵襲深部組織、內(nèi)臟及全身的真菌感染，包括深部組織感染與真菌血癥[12]。腎移植受者存在移植物功能喪失和血液透析、移植后血液透析、長時間大劑量使用糖皮質(zhì)激素、巨細胞病毒感染、過度免疫抑制等發(fā)生IFD的危險因素，由其導(dǎo)致的病死率高達67% ～82%[3]。針對侵襲性曲霉菌的治療，目前國內(nèi)指南推薦伏立康唑[4 mg/（kg·12 h）]、負(fù)荷劑量 6 mg/kg，或口服 200 mg/12 h，負(fù)荷口服劑量200 mg/12 h），或兩性霉素B脂質(zhì)體[3 mg/（kg·d）]作為初始治療，病情危重者推薦伏立康唑注射給藥，以保證生物利用度[4]。但Denning等[13]于1997年最先描述了煙曲霉菌對伊曲康唑的耐藥性，此后病原性曲霉菌對唑類藥物的耐藥性報道越來越多，耐藥性曲霉菌所致疾病已成為全球關(guān)注的問題。雖然冀燕芬等[7]的研究表明，我國煙曲霉菌株唑類臨床耐藥率相對較低，但煙曲霉菌株體外抗真菌藥物的敏感性存在地區(qū)差異。因此，本研究中利用PK/PD理論，采用MCS方法對我國不同地區(qū)腎移植受者伏立康唑靜脈滴注治療侵襲性煙曲霉菌感染的給藥方案進行了優(yōu)化。

MCS結(jié)果提示，伏立康唑靜脈滴注應(yīng)用于我國不同地區(qū)腎移植受者治療侵襲性煙曲霉菌感染時的最佳給藥方案存在差異，對于東南部地區(qū)的腎移植受者，常規(guī)劑量靜脈滴注伏立康唑無法達到滿意的治療效果；而對于東部、北部和西部地區(qū)的腎移植受者，靜脈滴注每12 h 350 mg的伏立康唑為最佳給藥方案。伏立康唑主要經(jīng)肝臟細胞色素CYP450同工酶代謝，其中CYP 2C19在代謝中起重要作用。用藥過程中應(yīng)密切關(guān)注肝功能的監(jiān)測，由Li等[9]的群體藥動學(xué)研究結(jié)果可知，肝功能指標(biāo)AST值納入了腎移植受者體內(nèi)伏立康唑清除率的最終群體藥動學(xué)公式中，對于存在重度肝功能不全的腎移植受者，需考慮伏立康唑的肝毒性，當(dāng)AST異常升高時，其體內(nèi)清除率亦增加，其抗侵襲性煙曲霉菌治療效果亦不佳，此時應(yīng)避免使用。

本研究中所采用的藥動學(xué)數(shù)據(jù)來自國外文獻報道的有關(guān)腎移植受者伏立康唑的中國成人患者群體藥動學(xué)研究，數(shù)據(jù)較可靠，但本研究中所使用的伏立康唑?qū)η忠u性煙曲霉菌的MIC總體情況為來自全國4個不同地區(qū)的若干城市（上海、南京、福州、北京、石家莊和烏魯木齊等）的監(jiān)測數(shù)據(jù)，不同地區(qū)所收集的監(jiān)測數(shù)據(jù)有限，可能在具體地區(qū)不同城市間有差異。總體來說，本研究的模擬結(jié)果對臨床用藥具有參考價值。