抗程序性死亡因子及其配體單抗治療晚期非小細胞肺癌Meta分析

周俊翔，蔣 剛，蔡 紅

（四川省腫瘤醫院臨床藥學部·四川省癌癥防治中心·電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院，四川 成都 610041）

近年來，免疫治療作為繼手術、化學治療（簡稱化療）、放射治療（簡稱放療）及靶向治療之后又一新的抗腫瘤治療方法在國外進行了大量研究[1]，特別是在治療非小細胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）領域，細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－4，CTLA －4）和程序性死亡因子（programmed death－1，PD －1）及其配體（programmed death－ligand 1，PD－L1）是當前免疫治療研究的熱點[2]。PD－1在生理條件下通過T細胞受體TCR識別抗原，調節外周組織中T細胞的功能，調控機體對外來或自身抗原的免疫應答反應，防止免疫相關疾病的發生，是一種重要的免疫抑制受體[3]。PD－L1在腫瘤組織中的表達高于正常組織，且在多數腫瘤細胞表面表達，當 PD－1與PD－L1結合后，能抑制T細胞的增殖活化，促進腫瘤細胞生長[4]。抗PD－1/PD－L1單抗藥物Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑方案用于一線NSCLC的治療客觀有效率達55%，顯著高于傳統第3代含鉑雙藥化療方案的有效率（25% ～35%），已被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦用于肺腺癌的一線治療[5－6]。目前，已有許多關于抗 PD－1/PD－L1單抗單藥治療NSCLC的臨床研究。本研究中擬采用Cochrane系統評價方法就抗PD－1/PD－L1單抗對比化療治療晚期NSCLC的安全性和有效性進行評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

文獻類型：隨機對照試驗（RCT）；語種限定為中文和英文；無論是否采用盲法。

研究對象：Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者；體力活動狀態（PS）評分≤2分；無論既往是否接受過化療；無自身免疫系統疾病。

干預措施：采用抗PD－1/PD－L1單抗作為治療組（T組），采用常規化療作為對照組（C組），組間除干預措施不同外，其他治療措施均應相同。

結局指標：主要結局指標為中位總生存期（mOS），次要結局指標為客觀有效率（ORR）、不良反應（ADR）。1.1.2 排除標準

綜述；干預措施不符；非隨機對照試驗；非臨床試驗等。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane Library，PubMed，Embase，檢索時間均從建庫至 2017年 6月。檢索詞：“PD－1”“PD － L1”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Carcinoma，Non－Small－Cell Lung”“randomized controlled trial”及其同名異形詞。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價

由2名研究人員獨立進行文獻篩選和數據提取，并進行交叉核對，若遇分歧則通過求助第三方討論解決。數據提取的內容包括受試人群的基線特征、干預措施、結局指標、方法學質量信息、研究結果。文獻質量評價根據Cochrane系統評價手冊5.1.0版[7]進行，評價項目包括隨機化、分配隱藏、研究者和受試者設盲、結果測量人員設盲、不完整資料說明、選擇性報道結果、其他偏倚。

1.4 統計學處理

Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3.5版軟件完成。生存資料采用風險比（HR）和95%置信區間（CI）表示效應量大小，離散型變量采用相對危險度（RR）和95%CI表示效應量的大小。采用 χ2檢驗分析合并研究之間是否存在統計學異質性，檢驗水準定位 α =0.10[8]。當P＞ 0.10，I2＜ 50% 時，各研究間同質性較好，采用固定效應模型分析；當P＜0.10，I2＞50%時，各研究間異質性較大，分析異質性來源，如臨床異質性或方法學異質性等，去除后異質性仍存在則采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 納入研究特征及質量評價

共檢出文獻476篇，初篩出21篇，通過閱讀全文后，最終納入6篇[9－14]，均為英文文獻，共2 556例患者。其中，4個研究[9－12]為晚期NSCLC二線治療，2個研究[13－14]為一線治療。納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風險見圖1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 偏倚風險圖

2.2 Meta分析結果

中位總生存期：5個研究[9－13]共2 251例患者報道了mOS，4個研究[9－12]比較了PD－1/PD－L1與多西他賽單藥化療，各研究之間無統計學異質性（P=0.59，I2=0），采用固定效應模型分析，結果顯示，抗PD－1/PD－L1單抗優于多西他賽單藥化療[HR=0.68，95%CI（0.61，0.75），P＜ 0.000 01]，詳見圖 2。1 個研究[13]報道Nivolumab和含鉑雙藥化療的mOS，分別為14.4個月和 13.2 個月，差異無統計學意義（P＞0.05）；1個研究[14]因兩組mOS均未達到，未報道結果。

客觀有效率：5 個研究[9－11，13，14]共 2 269 例患者報道了 ORR，3個研究[9－11]比較了抗 PD－1/PD－L1單抗與多西他賽單藥化療，各研究間無統計學異質性（P=0.53，I2=0），采用固定效應模型分析，結果顯示，抗PD－1/PD－L1單抗優于多西他賽單藥化療[RR=1.81，95%CI（1.40，2.33），P＜ 0.000 01]，詳見圖 3。另外2個研究[13－14]報道抗PD－1/PD－L1單抗和含鉑雙藥化療的ORR，但由于2個研究納入的受試者PD－L1表達水平有差異，導致存在較大臨床異質性（P=0.0009，I2=91%），Carbone等[13]報道Nivolumab和含鉑雙藥化療的ORR分別為26%和 33%（P＞0.05），Reck等[14]報道Pembrolizumab和含鉑雙藥化療的ORR分別為44.8%和 27.8%。

不良反應：6個研究[9－14]共2 574例患者報道了ADR發生率，所有研究均報道了3級以上ADR，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 1，I2=81%），采用隨機效應模型分析，結果顯示，抗PD－1/PD－L1單抗所致3級以上 ADR發生率低于化療[RR=0.29，95%CI（0.21，0.41），P＜ 0.000 01]，詳見圖 4。在所有 ADR 上抗PD－1/PD－L1單抗與化療，其所致肺炎（4.28%比0.93%，NNH=30），甲狀腺功能減退（7.24%比 0.35% ，NNH=15），瘙癢（6.46% 比 1.01% ，NNH=19）發生率高于化療，而在疲勞、食欲下降、乏力、惡心、腹瀉、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、脫發、黏膜炎、粒細胞缺乏伴發熱的發生率低于化療，兩種方案所致發熱、皮疹發生率相似。抗PD－1/PD－L1單抗與化療的各類型ADR發生率見表2。

3 討論

圖2 中位總生存期的Meta分析

圖3 客觀有效率的Meta分析

圖4 不良反應的Meta分析

表2 抗PD－1/PD－L1單抗與化療不良反應發生率比較

PD－1于1992年由Ishida等[15]在程序性凋亡的T細胞雜交瘤中發現，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族B7－CD28中的一員，主要表達于活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞和間充質干細胞，參與自身免疫、腫瘤免疫的調節過程。1999年Dong等[16]發現了人類B7共刺激分子（B7－H1）的T細胞調節功能，B7－H1與其受體PD－1的結合可在體外抑制T細胞的增殖和某些細胞因子的分泌，參與腫瘤免疫逃逸并在多種人類腫瘤組織中特異性表達。2000年Freeman等[17]進一步證實B7－H1與PD－1相互作用，并將其命名為PD－L1。在小鼠腫瘤模型P815發現，阻斷PD－1/PD－L1通路，可顯著減少活化的腫瘤反應性T細胞的凋亡，并抑制高度免疫原性的B7－H1（+）腫瘤生長[18]。T細胞表面受體PD－1與配體PD－L1結合后，招募蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）和蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），生成阻滯信號抑制下游效應PI3K/Akt通路的磷酸化及mTOR和ERK2的活化，使T細胞和B細胞的信號途徑激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生，并誘導淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，導致腫瘤發生免疫逃逸[19]。

含鉑雙藥化療一直是晚期NSCLC的標準一線治療，特別是針對非驅動基因的患者，雖然第3代含鉑雙藥化療方案的有效率低且毒副作用明顯，但治療方案一直未有突破。本Meta分析結果顯示，在安全性方面，抗PD－1/PD－L1單抗所致疲勞、食欲下降、乏力、惡心、腹瀉、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、脫發、黏膜炎、粒細胞缺乏伴發熱的發生率低于化療，免疫相關的肺炎、甲狀腺功能減退、瘙癢發生率更高。有效性方面，PD－L1表達水平≥1%的患者使用Nivolumab 3 mg/kg對比含鉑雙藥化療一線治療，mOS和ORR兩組均相似；PD－L1表達水平≥50%的患者采用Pembrolizumab200mg對比含鉑雙藥化療一線治療的mOS未達到，Reck等[14]報道Pembrolizumab顯著延長患者無病進展生存期，次要終點6個月存活率Pembrolizumab高于含鉑雙藥化療；在二線化療上，抗PD－1/PD－L1單抗在mOS和ORR上優于多西他賽單藥化療。

本研究共納入6篇文獻[9－14]，質量較高，均是國際多中心臨床研究，雖均未描述是否對受試者和研究者設盲，但結果測量均采用第三方獨立機構或中心實驗室評估，存在選擇性偏倚、實施偏倚風險較低；均對數據缺失情況進行了說明，損耗偏倚風險較低；均按計劃書預設指標進行報道，報告偏倚風險較低；均由制藥公司資助開展，其中 3 個研究[11，13，14]對納入人群 PD － L1 表達水平進行了篩選，可能存在利益沖突等偏倚風險。

綜上所述，抗PD－1/PD－L1單抗相對于傳統化療治療晚期NSCLC，可明顯減少血液系統、消化系統等應，但與免疫相關的肺炎、甲狀腺功能減退、皮膚瘙癢則更多見；晚期NSCLC二線治療抗PD－1/PD－L單抗療效優于多西他賽，一線單藥治療效果尚待更多高質量、多中心臨床研究予以證實。