正交試驗法篩選慢粒靈膠囊成型工藝*

賈 勇，趙金秀，楊朝紅

河北省廊坊市中醫院制劑室 (廊坊065000)

主題詞 正交試驗 @慢粒靈膠囊 中藥工藝改進

慢粒靈膠囊由是由慢粒靈顆粒(冀藥制字Z20051447)改進劑型而來，是由青黛、三棱、莪術、山豆根、紅花、桃仁、黃藥子等藥味組成，具有活血化瘀，消癥散結、臨床上用于治療慢性粒細胞白血病的瘀血阻滯癥，慢粒靈為中藥復方，經現代工藝提取、濃縮制成膠囊。本品以顆粒劑應用于臨床、療效確切。相較顆粒劑單次服用量大、服用時有刺激性氣味、難以下咽，沖服時易發生沉淀、服用量得不到保證，且含有較高比例的輔料，不利于長期服用的缺點，筆者擬將其經過改良制成攜帶方便、崩解迅速、輔料含量小的、更具劑型優勢的膠囊劑型應用臨床。本試驗對慢粒靈膠囊的成型工藝進行了研究，在前期提取工藝研究的基礎上，考察不同輔料的的吸濕率、休止角，以崩解度，吸濕率[1]為指標，篩選工藝參數，并綜合考慮優選慢粒靈膠囊的成型工藝。

材料與方法

1 材 料 電子天平(日本島津Auw120d)；CT-C-II型電熱鼓風干燥箱(江蘇常州干燥設備廠)；BJ-II型崩解測定儀(天津光學儀器廠)；CH-50槽式攪拌機(浙江溫州云山制藥機械廠)；YK-160搖擺式顆粒機(丹東市制藥機械廠)；糖衣機(衡陽設備總廠)；慢粒靈膠囊干膏粉由河北省廊坊市中醫院制劑室提供；淀粉、糊精、乳糖粉、微晶纖維素均為藥用級，其它試劑均為分析純。

2 方 法

2.1 輔料種類的篩選[2]

2.1.1 混合粉的制備:將慢粒靈膠囊浸膏粉與不同輔料混合，過80目篩網，干燥后備用。

取糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精：乳糖(2∶1)[3]、 糊精：乳糖(1∶1)[4]，分別和全浸膏粉組成7個樣品。

2.1.2 藥粉吸濕率的測定:采用飽和氯化鈉法測定吸濕百分率，將底部盛有氯化鈉飽和溶液的玻璃干燥器放入 25 ℃恒溫培養箱內，放置 24 h。當相對濕度達到75%時，在已恒質量的稱量瓶內，加入精密稱定后的不同處方顆粒，厚約2 mm，打開瓶蓋，放入干燥器內，分別于放置72 h 后稱質量，并計算吸濕率，測定結果結果見表1 [吸濕率=(吸濕后藥粉質量-吸濕前藥粉質量)/吸濕前藥粉質量×100%]。加入輔料，均不同程度降低了浸膏粉的吸濕百分率[5]，其中糊精，淀粉、糊精：乳糖(1∶1)吸濕率降低最多，淀粉、糊精：乳糖(1∶1)雖然能降低吸濕百分率，但在濕潤狀態下，亦具有黏性，為篩選最佳輔料及比例，需要進一步考察。

表1 不同處方浸膏粉吸濕率(%)考察結果

注：吸濕率=[(吸濕后的藥粉質量-吸濕前藥粉質量)/吸濕前藥粉質量]

2.1.3干燥粉流動性考察：休止角的測定采用固定漏斗法測定，分別取浸膏粉與輔料，三種比例：2∶1,2.5∶0.5,1.5∶1.5，測定休止角，計算平均值，見表2。

表2 不同處方比例休止角考察結果

從表2可以看出，三種輔料休止角都比較大>40°，流動性不好，不適合直接填充膠囊，為增加流動性[6-7]，提高載藥量，需將輔料與清膏混合，制粒，方法主要是清膏中加入潤濕劑，助流劑[8]，采用一定的加入方式制成顆粒。影響膠囊劑顆粒制備的因素除藥物本身外，還與藥物的存在形態、藥粉細度、藥物混合均勻度、混合時間、藥粉與輔料的比例、干燥溫度、干燥時間等息息相關。本課題取慢粒靈清膏加入助流劑，潤濕劑，采用濕法制粒，做成顆粒[9-10]。

2.2 制粒工藝選擇

2.2.1 試驗因素與水平：根據預實驗的結果，采用清膏的相對密度、潤濕劑乙醇的濃度[11]、助流劑種類、助流劑加入方式4個實驗因素，每個因素三個水平進行優選(見表3)，采用L9(34)進行正交試驗，以崩解度和吸濕率為考察指標進行優選，結果見表3。

2.2.2 崩解度的測定:將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000 ml燒杯中，燒杯里盛有溫度為37℃±1℃的水，取供試品6粒，置于吊籃玻璃管中，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，全部崩解記錄時間。

表3 制粒工藝因素水平

2.2.3 吸濕率的測定:測定方法見2.1.2飽和氯化鈉測定吸濕率，結果見表4。

[吸濕率=(吸濕后藥粉質量-吸濕前藥粉質量)/吸濕前藥粉質量×100%]

表4 正交試驗設計及結果

表5 制粒工藝方差分析

由正交試驗一可知，見表5。各因素對崩解度影響順序是：填充劑助流劑B>加入方式C >清膏的相對密度A >乙醇濃度D，主效應B具有顯著性差異，A，C對崩解度的影響幾乎是一樣的，確定最佳提取工藝為B2A3C1D1，即加入助流劑和填充劑為糊精，濃度為55的乙醇；對于吸收率，各因素對吸濕率影響順序是：清膏的相對密度A >加入方式C >填充劑助流劑B >乙醇濃度D，主效應A具有顯著性差異，B，D對吸濕率的影響幾乎是一樣的，確定最佳提取工藝為A3C3B1D1；即清膏密度為1.25，潤濕劑的濃度為55%的乙醇，從提高生產效率角度考慮[12-13]，確定為A3B2C2D1，即清膏密度為1.25，用攪拌機攪拌，用糊精做助流劑，制粒時乙醇的濃度為55%。

2.3 填充劑量及膠囊號的選擇

2.3.1 裝量的確定 在干膏收率試驗中，按處方5倍量投料，按照膠囊前處理提取，濃縮，干燥，粉碎得到干膏，干膏收率為9.24%，即總干膏粉粒收率為原生藥材的 9.24%[14]。堆密度采用量筒法，精密稱定藥粉 5 g 放置于量筒內，手拿量筒從 5 cm 的高度下落在木板上，反復振動 5 次后測定藥粉最終容積，共測定 5 次，根據公式堆密度(ρ)=藥粉質量(g)/容積(ml)計算藥粉堆密度。結果見表6。

表6 慢粒靈干膏得率和堆密度

本品處方每次中草藥的服用量為每次9.2g,即單次服用的干膏量為0.8535g,根據處方規定的日服劑量和日服次數，故擬每粒裝量為0.2845g/粒,每次三粒，每日3次。根據堆密度為0.4742g/ml[15]，，可以得出，每粒體積為0.55ml,接近0號膠囊，故擬定為0號膠囊，理論裝量為0.313g。

2.4 驗證試驗結果 取慢粒靈5倍處方量，提取濃縮至浸膏為1.25，用攪拌機攪拌，加入55%的乙醇，用糊精做助流劑，做成顆粒裝入0號膠囊，進行驗證試驗，對樣品進行堆密度，休止角，裝量差異，崩解度，水分進行檢測(結果見表6)，表明工藝合理，可行。

表7 膠囊成型工藝驗證試驗結果

討 論

由于該制劑為中成藥，提取工藝采用水提法，浸膏本身黏性比較強，采用糊精做填充劑和助流劑后，吸濕率從14.16%降低到9.62%，休止角也從42.8°降低到了34.7°，增加了流動性，吸濕率也明顯降低，滿足膠囊劑中試要求。

慢粒靈膠囊采用55%的乙醇做潤濕劑制粒后[7]，休止角也從42.8°降低到了34.7°，解決了顆粒黏度大，流動性差的特點，崩解時間在11.5min,符合藥典規定，達到了預期目的，顆粒均勻度比較好。采用相對密度為1.25浸膏，能減少填充劑糊精的使用量，減少膠囊服用量。

工藝中采用攪拌機混勻，為了提高均一性，提高生產效率，為大機器生產打下基礎。