多中心1 351名外科醫生預防應激性潰瘍認知度和處方行為的影響因素分析

邢曉璇，褚燕琦，侯凱旋，王 可，閆素英

0 引言

應激性潰瘍(Stress ulcer,SU)一般是指嚴重創傷(包括大手術)、感染、休克等應激情況下繼發的胃十二指腸等黏膜糜爛、潰瘍，其主要臨床表現為消化道出血[1]。然而，SU導致臨床大出血(Clinical important bleeding，CIB)的可能性并不高[2]。2015年一項國際性研究顯示，CIB的發生率為2.6%[3]。1998年一項2 285例心臟手術的回顧性研究表明，未給予預防的1 151例患者的胃腸道出血發生率為0.69%,而藥物預防的1 134例患者的胃腸道出血發生率為0.09%。可見無論是否使用預防藥物,SU導致的胃腸道出血事件發生率已經很低[4]。

盡管SU導致的胃腸道出血事件發生率很低，但臨床上多項回顧性研究表明，目前外科術后抑酸藥質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受體阻滯劑(Histamine 2 Receptor Antagonists,H2RA)的預防應用多呈現以下特點：①常規手術患者，并無SU發生的高危因素；②療程過長；③多為注射劑型等[5-7]。一項回顧性研究發現，474例圍術期患者中，304例預防使用PPI,使用率高達64.14%。301例(99.01%)存在用藥不合理，其中，74.75%無預防用藥指征，21.26%是用法用量不合理[8]。如甲狀腺術后常規使用PPI預防術后SU出血；只有一項SU高危因素用藥頻次為2次/d。PPI不合理用藥會導致肺炎、難辨梭菌感染、骨折等不良事件的風險增加[9-11]，此外，過度應用還會造成經濟上不必要的浪費。

自1999年以來，美國、丹麥、中國等陸續發布預防應激性潰瘍指南[12-16]，指出應激性潰瘍的危險因素包括機械通氣、凝血機制障礙、嚴重顱腦脊髓損傷、重大手術等。

鑒于抑酸藥的過度預防使用，有必要對外科醫生開展認知度的調研，了解外科醫生對圍術期抑酸藥預防SU相關的認知與臨床應用現狀，將目前預防用藥可能存在的問題向監管機構反饋，從而通過有針對性的培訓和再教育，提高抑酸藥的合理預防應用水平。目前國外尚無針對圍術期患者的外科醫生多中心大樣本調研，本項研究正是為了填補這一空缺。

1 方法

1.1 研究對象 本調研采取自愿參加的方式，共10城市29家醫院1 372名外科醫師參與本次調查。

1.2 調查方法 采取橫斷面現場調查的方法開展調查，調查員為各醫院臨床藥師，經統一培訓后，向接受調查的醫師具體說明調查的目的及意義后逐一發放統一的紙質版問卷，由醫師獨立答題，答題時不得查閱有關資料(包括教科書、期刊、電子設備等)，無記名，不給任何暗示，現場作答，確保問卷填寫完整(無多選少選)后，當即回收。

1.3 問卷設計

1.3.1 參照國外相關調研問卷、預防應激性潰瘍相關文獻，并結合我國臨床實際情況，由首都醫科大學宣武醫院流行病學專家、臨床藥師組成的團隊自行設計調查問卷。

1.3.2 在預調查后對問卷進行修訂，保證問卷重復作答時結果的穩定性；同時衡量問卷各小題是否能夠準確反映評價目的和要求。

1.3.3 調查問卷由閉合性問題、評分題、多項選擇題組成，共28道題，其中閉合性問題由單選題和李斯特量表評分題組成。

1.4 調研內容

1.4.1 一般資料 包括醫院級別、是否教學醫院、科室、性別、學歷、職稱6項內容。

1.4.2 應激性潰瘍高危因素知識得分 包括9個條目，答對1題計1分，滿分為9分。

1.4.3 是否參加過SU培訓、知識獲取途徑、預防SU指南了解程度。

1.4.4 圍術期使用抑酸藥預防SU的態度 圍術期預防SU主觀原因、術后出院帶抑酸藥原因，根據李斯特五分量表制定(1-很不贊同，5-很贊同)，選擇4或5代表醫生認同此觀點，選擇3或1、2代表中立或不認同此觀點。

1.4.5 圍術期使用抑酸藥預防SU的處方行為習慣 圍術期患者應用抑酸藥預防SU比例、術后出院患者帶抑酸藥比例、有未用抑酸藥但患者出血的經歷(1條目)及有未用抑酸藥被上級醫生批評的經歷、停藥時機、常用的抑酸藥、給藥途徑及用法用量。

1.5 終點指標

1.5.1 SU高危因素知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.2 PPI安全性知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.3 開藥頻率 問卷中“您大約為多大比例圍術期住院患者開具抑酸藥預防SU”，將>40%的醫生歸為開藥頻率高組，將<40%歸為開藥頻率低組。

1.6 統計學方法

1.6.1 數據錄入 各分中心采用Excel 2010分別錄入數據，總中心2名藥師采取背對背的方式，分別二次核對紙質版和分中心返回數據。

1.6.2 統計分析 采用SPSS統計軟件統計分析。計數資料以百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗。處方行為影響因素分析采用Logistic回歸分析，排除潛在的混雜因素后，篩選出對醫生開藥頻率高低有顯著影響的因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 總共發放問卷1 374份，收回1 374份，其中1 351份填寫完整，問卷有效率為98%。1 351名被調研者(182名女性和1 169名男性)中多來自三級醫院(91.27%,n=1 233)，教學醫院(93.78%,n=1 267)，有碩士以上學歷(74.24%,n=1 003)，職稱為主治醫師或住院醫(74.91%,n=1 012)。

2.2 預防應激性潰瘍相關知識掌握情況

2.2.1 SU危險因素知識答題情況 SU危險因素知識得分的統計方式：問卷共設計了9個問題，答對1題為1分，總分為9分，定義≥5分為高分組，定義<5分為低分組。SU危險因素9個問題中，近1/4的醫生未答對任何問題，19.76%醫生答對3或4個問題，23.02%和27.98%答對2或1個問題，僅6.59%的醫生答對5個以上。其中手術時間>4 h的風險因素認知度最高，88.16%的醫生誤將胃食管反流病史作為風險因素。可能導致SU的6項危險因素中，回答正確率為80%～98%，但對限定條件回答的正確率僅為13%～29%。見表1。

2.2.2 SU危險因素知識掌握情況影響因素分析 對SU危險因素知識掌握程度進行Logistic回歸分析，納入變量教學醫院、醫院等級、科室、職稱、性別、培訓、了解指南、知識獲取途徑(經驗交流、參考資料、繼續教育)。多因素分析結果顯示，教學醫院、醫院等級和科室3個變量有統計學意義。結果顯示，教學醫院知識掌握程度高于非教學醫院，三級醫院高于二級醫院，閱讀指南的醫生高于未閱讀過的醫生，骨科、泌尿外科、神經外科醫生知識掌握程度不高，低于心胸外科和普通外科。

知識掌握程度方面二級醫院高于三級醫院(OR=3.175,95%CI=1.876，5.374，P<0.001)，教學醫院高于非教學醫院(OR=2.050，95%CI=1.019,4.122，P=0.011)。見表2。

2.3 處方行為分析 1 351名外科醫生中，1 265名醫生回答了“您大約為多大比例的圍術期住院患者開具抑酸藥預防SU”這一問題，86名醫生未回答。其中圍術期使用抑酸藥預防應激性潰瘍處方率為0～20%的醫生有147名(11.62%)，處方率為20%～40%的醫生有300名(23.87%)，處方率為40%～60%的醫生有282名(23.08%)，處方率為60%～80%的醫生有250名(20.08%)，處方率為80%～100%的醫生有256名(21.34%)。將處方率高于40%定義為高處方行為，則816名(64.51%)醫生存在高處方行為，449名(35.49%)醫生存在低處方行為。

表1 SU危險因素知識答題結果

注：a.50 mg/d甲潑尼龍的等效劑量；①～⑥為正確危險因素，⑦～⑨為錯誤危險因素

多因素Logistic回歸分析結果顯示，醫生學歷、教學醫院、認為藥物預防應激性潰瘍幾項內容很有意義，認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴與高處方行為相關。與本科(包括大專)學歷相比，博士的開藥頻率高(OR=1.650，95%CI=1.155,2.357，P=0.006)，與非教學醫院相比，教學醫院開藥頻率高(OR=1.903，95%CI=1.138,3.182，P=0.014)。此外，認為藥物預防應激性潰瘍很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴也與高處方行為有關。故醫生的主觀態度對高處方行為的影響很大。見表3。

3 討論

從本調研結果來看，僅少數醫生對SU影響因素知識掌握程度好。1994年一項多中心前瞻性研究顯示，機械通氣(>48 h)和凝血障礙是應激性潰瘍出血的獨立危險因素。目前國內外應激性潰瘍相關指南均認可的其他SU危險因素還有：脊髓損傷、顱腦損傷(GCS評分≤ 10)、 1年內的消化道出血史，嚴重燒傷、菌血癥、部分肝切除、肝腎移植、多發外傷(ISS≥16)、ICU>1周、便潛血≥6 d和大劑量糖皮質激素等[17-20]。

醫生對正確的SU危險因素的限定條件知識較薄弱，故對醫生的培訓除了告知危險因素，還應重點告知限定條件。關于錯誤的SU危險因素，應明確告知醫生不應該使用，尤其是有胃食管反流病史的患者。

表2 SU危險因素知識掌握程度高低的影響因素分析

表3 處方行為的單因素和多因素Logistic回歸分析

醫生認知度Logistic回歸分析證實，教學醫院、醫院級別、科室、閱讀過指南均為其獨立影響因素。二級醫院、非教學醫院、針對性科室(骨科、泌尿外科、神經外科)外科醫生需加強相關培訓。

大多數醫生都知曉機械通氣和凝血障礙者兩項SU的獨立危險因素，但是只有1/5的醫生能正確回答兩項因素分別的限定條件。本調研題目中設置的其他SU危險因素的正確選項也出現相似的答題情況。故可以推測由于醫生對SU用藥適應證的具體條件掌握程度低，在一定程度上可能導致過度預防用藥。另外，對于本調研題目中設置的SU危險因素的錯誤選項，如胃食管反流病史、腫瘤、惡心嘔吐，高達88.16%、76.61%和72.46%的醫生認為是危險因素。故從某種程度而言，醫生對SU用藥適應證不明確。可能導致雖然無用藥指征但是預防應用抑酸藥，這不僅增加了患者的經濟負擔，還可能增加抑酸藥不良反應的風險。

本調研結果顯示，教學醫院應激性潰瘍危險因素高分組占比高于非教學醫院，可能由于教學醫院相關醫學培訓多，醫生的相關知識掌握程度高。這一結果與國外一項針對教學醫院與非教學醫院的回顧性研究結果相同。該研究結果顯示，平均有39%的PPI處方使用合理(教學醫院為50%，非教學醫院為29%)，在不合理的PPI處方中，預防消化道出血是首要適應證，平均占比為82%(教學醫院為63%，非教學醫院為96%)[21]。本調研還發現，二級醫院應激性潰瘍危險因素高分組占比高于三級醫院，故二級醫院SU危險因素知識掌握程度高于三級醫院。進一步分析數據可知，三級醫院總體得分高于二級醫院，但是高分人群占比低于二級醫院。由于二級醫院人數僅占8.73%，樣本量小，故可能導致研究結果的偏移，此結果有待商榷，有待今后擴大二級醫院的樣本量做深入調研。

高處方行為Logistic回歸分析證實,教學醫院、學歷、認為藥物預防SU很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴均為高處方行為的獨立影響因素。其中擔心出血被投訴與國外一項針對ICU醫生的調研結果一致[22]。與本科學歷相比，博士學歷的醫生存在高處方行為。醫生主觀態度很大程度上影響其處方行為，應加強相關培訓。

多項研究結果顯示，15.85%～30.95%醫生圍術期應用抑酸藥預防SU，個別研究預防用藥率高達45.2%和85.71%。其中僅12.7%～40.33%患者圍術期預防用藥合理。從本研究結果來看，64.51%的醫生存在過度用藥的處方行為。盡管很難準確推斷醫生處方行為的原因，但是可從本調研的結果得出一些設想。

首先，心胸外科、神經外科、普通外科醫生開藥頻率高。如很多心胸外科手術對患者的創傷較大，手術時間長，術中出血量大，若術后需要服用抗凝藥或抗血小板藥物，會增加消化道出血的風險。第二，醫生認為其開藥習慣影響了其處方行為。本研究中，醫生的應激性潰瘍危險因素知識掌握程度很低，故可推斷很多醫生對于預防應激性潰瘍的適應證不知情或不了解，89.05%的醫生獲取知識來自經驗交流，例如與同級醫師溝通，向上級醫師咨詢等。

從本調研來看，醫生應用抑酸藥預防SU絕大多數選擇PPIs而非H2RAs，尤其是奧美拉唑(84.54%,1 137例)、泮托拉唑(67.81%,912例)，這與目前國內外預防用藥現狀相似。2013年一項大樣本觀察性研究結果顯示，PPIs的使用率已經從1998年的3%、2002年的23%升至70%[23-25]。最近一項11個國家97個ICU的研究結果顯示，66%(64/97)的ICU選擇PPIs作為首選藥，僅31%(30/97)的ICU選擇H2RA作為首選藥[26]。預防應激性潰瘍出血應維持胃內pH>4，而PPI抑制胃酸能力優于H2RA，故可能導致PPIs的使用量逐年上升。

本研究為中國首次多中心大樣本外科醫生調研，并且分析了外科醫生應激性潰瘍危險因素認知度和處方行為的影響因素。但是，本研究仍然存在局限性，因為本調研采取醫院自愿參加的方式，故調研地區分布不均衡，此外，調研問卷參考國外問卷的方式自行設計，雖然問卷設計有流行病學專家的參與，但此問卷的信度和效度并未經過驗證，可能導致結果的局限性。

本研究問卷設計問題如下：①處于對多個調研目的的考慮，本問卷由多個部分組成，并非完全采用李斯特量表，故無法進行信度和效度檢驗；②只針對醫生使用抑酸藥預防應激性潰瘍的原因(5個條目)、選藥原因(6個條目)方面，采用李斯特量表對每個條目進行打分；③調研問卷參考國外問卷，并由我院流行病學專家對問卷真實性和可行性方面進行修訂，且在大規模調研前進行了本院的預試驗，從一定程度上保證問卷的信度和效度。

4 結論

目前，預防術后應激性潰瘍存在醫生處方頻率高，醫生對應激性潰瘍的危險因素，尤其是其限定條件認知度較差，對指南了解程度不高的問題。此外，醫生的主觀態度如認為藥物預防SU很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴均為高處方行為的獨立影響因素。今后，希望通過專題培訓，提高抑酸藥的合理使用水平。