以消化性潰瘍為首發表現的華氏巨球蛋白血癥

楊小蘭，崔德軍，楊柳嬋，郭鵬翔

（1.貴州醫科大學附屬人民醫院消化內科，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫院血液內科，貴州 貴陽 550002）

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia,WM），即原發性巨球蛋白血癥，是一種以血中出現大量單克隆IgM和骨髓中淋巴樣漿細胞浸潤的慢性淋巴系統疾病[1]。WM的發病率低，臨床較少見，以消化道癥狀為首發的更易誤診、漏診。現將本院收治1例報道如下。

1 病歷摘要

患者，男，62歲。主因“反復上腹部不適6+月”入住本院。6+月前出現上腹部不適，偶呃逆、便秘，伴乏力、納差，無反酸、燒心，無惡心、嘔吐、嘔血、黑便，無心悸、氣促等。于外院行胃鏡檢查示“胃潰瘍”，住院治療后上腹不適好轉出院。出院后復查胃鏡提示“十二指腸潰瘍”。自服藥物（不詳）治療后仍有上腹部不適，未規律治療。2+月前再發上腹部不適，遂就診于本院。近1個月來體質量下降約14 kg。查體：慢性病容。淺表淋巴結未觸及。胸骨無壓痛，皮膚黏膜無明顯黃染及出血點。心肺未見明顯異常。上腹部、左下腹及臍周輕壓痛，肝脾未觸及，移動性濁音陰性，無明顯腎區叩擊痛。雙下肢中度凹陷性水腫。本院門診血常規：紅細胞3.7×1012/L，血紅蛋白112.0 g/L，血小板378×109/L；血鈣：3.57 mmol/L，白蛋白30.2 g/L。入院后積極予抑酸、降鈣等對癥支持治療，積極完善相關檢查。血清免疫蛋白：IgA 0.29g/L，IgG 4.60g/L，IgM 2.16 g/L。β2-微球蛋白4.47 mg/L。免疫固定蛋白電泳示：單克隆成分為IgM+κ型，見圖1。腫瘤標記物未見明顯異常。胃鏡檢查示：胃竇前壁潰瘍；胃竇后壁局限性黏膜充血區；胃底近賁門病變：性質待定；十二指腸降段多發潰瘍愈合期；十二指腸球炎，見圖2。進一步行胃組織病理活檢及免疫組化提示：黏膜慢性炎癥，未見腫瘤。SPECT/CT影像示：全身骨掃描未見惡性腫瘤轉移影像。

圖1 免疫固定蛋白電泳 單克隆成分為IgM+κ型

圖2 胃鏡檢查 胃竇前壁污穢厚苔潰瘍，大小約2 cm×2 cm，周圍黏膜充血腫脹、粗糙，部分呈堤樣不規則增生

積極抑酸、降鈣等對癥治療1周后血鈣降至2.55 mmol/L，上腹不適好轉。胃組織病理活檢及免疫組化均提示黏膜慢性胃炎，并未提示胃部腫瘤。全身骨掃描也未見惡性腫瘤轉移影像。高鈣血癥是什么病因造成？體重明顯下降原因是什么？反復消化性潰瘍與原發病有關？免疫固定蛋白電泳示：單克隆成分為IgM+κ型，難道原發疾病是血液系統疾病？

為進一步尋找病因，我們行骨髓細胞檢查示：漿細胞異常增生，部分漿細胞疑似“漿細胞樣淋巴細胞”或“淋巴樣漿細胞”。骨髓病理活檢：（髂后）骨組織一條，長約3 cm，骨髓增生稍減低，粒紅比例大致正常，粒紅系各階段細胞可見，以偏成熟階段細胞為主，巨核系易見，2～4個/HPF，分葉核為主，可見少量偏成熟漿細胞增生。免疫組化標記結果：MPO（+）、LCA（+）、CD235a（+）、Kappa（±）、CD38（部分細胞+）、CD15（+）、CD138（少數細胞+）、CD117（-）、Lambda（-）、CK7（-）、CK20（-）、CK廣（-）、CK5/6（-）、CD34（-）、Ki-67（約1%+），見圖3。特殊染色：網染（-）。染色體：46 XY。脫氧核糖核酸檢測序-MYD88-L265P結果示：陽性，該測序區檢測出第265位氨基酸突變為脯氨酸。臨床診斷：原發性巨球蛋白血癥。后進一步行化療治療。隨訪無上腹不適、胃鏡未見潰瘍。

圖3 骨髓檢查 漿細胞異常增生，部分漿細胞似淋巴樣漿細胞

2 討論

2.1 原發性巨球蛋白血癥，是一類以小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞增多的血液系統疾病，屬于惰性非霍奇金淋巴瘤。其病因尚不清楚，主要以遺傳、感染、種族等因素相關。美國一項基于20年（1988年-2007年）流行病學研究表明，WM發病率為3.8例/10萬人，男性發病率高于女性，和非裔非洲人或其他種族比較白人患病率更高[2]。WM早期僅有乏力、體質量減輕、易疲勞等缺乏特異性的臨床表現，疾病進展到后期，可出現肝脾淋巴結腫大、冷球蛋白血癥、高黏滯綜合征、貧血、周圍神經病變、原發性淀粉樣變等[3-4]。WM作為一種惰性的、難治愈的疾病,對于癥狀不明顯的的患者，一般采取觀察隨訪。強調只有在患者出現了治療指征后才開始治療[5]。Facont等[6]進行了一項回顧性研究,指出WM預后不佳的主要因素包括：性別(男性)、年齡（＞60歲）、HGB（＜100 g/L）、中性粒細胞（＜1.7×109/L）。第八屆國際WM研討會指南[7]推薦使用一線方案:利妥昔單抗+環磷酰胺+地塞米松（RCD）、苯達莫司汀+地塞米松（RD）、硼替佐米+地塞米松（BD）。WM患者在單獨使用利妥昔單抗治療時要注意，多數病人會出現“燃瘤”現象，使患者血清IgM水平一過性增高，這可能會加重患者高黏滯狀態[8]。新藥BTK抑制劑依魯替尼已被用于難治復發WM病人。多項研究顯示，依魯替尼治療WM的總體緩解率為90%[9-10]。但是，對于MYD88-L265P突變陰性的WM患者無緩解。

2.2 診斷WM診斷需同時滿足以下兩點[11]：一是血清免疫固定電泳確定外周血中存在單克隆IgM；二是骨髓涂片或活檢或免疫分型發現典型的淋巴漿細胞浸潤。具體診斷標準如下：①骨髓中發現淋巴漿細胞浸潤；②存在單克隆IgM蛋白（不論IgM定量水平）；③除外其他低級別的淋巴瘤；④腫瘤浸潤的臨床表現，如癥狀（包括下述癥狀之一：發熱＞38℃持續3 d且非感染引起、6個月內體質量10%以上、盜汗）、貧血、器官腫大；⑤M蛋白引起的癥狀，如：高黏滯癥狀，冷球蛋白血癥，淀粉樣變，自身免疫現象等。本例年齡62歲，經免疫固定電泳證實血清中存在單克隆IgM+κ型，骨髓細胞涂片中發現淋巴樣漿細胞浸潤，6個月內體質量下降14 kg，達體重的10%。滿足上述1～4項診斷標準，可診斷為原發性巨球蛋白血癥。此外，該患者脫氧核糖核酸檢測序-MYD88-L265P結果示：陽性，這更支持該病診斷。因為近年來，多項研究證實WM患者MYD88-L256P基因突變率超過90%，而惰性淋巴瘤患者中，該基因突變極為罕見。

2.3 誤診原因分析 本例以反復上腹部不適為首要表現，且多次行胃鏡均發現存在病變，早期誤診為消化性潰瘍。現分析誤診原因如下：①臨床表現不典型：WM是一種發病率較低的B淋巴增殖性疾病，臨床上少見。既往有文獻報道以黃疸[12]、腎損害[13]、發熱[14]為首發表現的WM。WM臨床表現多樣，易造成誤診。②診斷思維局限：本例反復上腹部不適，多次行胃鏡提示胃、十二指腸潰瘍。抑酸、保護黏膜治療后病情好轉。接診醫師忽視病情反復發作，未予高度重視尋找真正病因。之后重視消瘦、高鈣血癥原因，結合免疫血清電泳IgM，考慮為血液系統疾病可能。進一步行骨髓象和骨髓活檢等相關檢查確診。在以后的診療過程中，對反復出現的潰瘍應仔細詢問病史，警惕其他系統疾病引起胃、十二指腸潰瘍甚至腸道潰瘍可能，以降低臨床少見病、罕見病的誤診、漏診率。