恩替卡韋聯合拉米夫定對改善耐干擾素藥物乙肝患者肝纖維化水平的效果

梁 駿 龔國忠

(中南大學湘雅二醫院感染科，湖南 長沙 410011)

乙型肝炎(HBV)是我國常見的傳染病，長期遷延則發展成肝纖維化，進一步形成肝硬化肝癌等。干擾素(IFN)是一種臨床常用的抗病毒劑，對多種病毒感染性疾病，尤其是HBV具有很好的治療作用。長期應用IFN后，尤其是機體免疫功能較差的患者會發生耐藥現象。目前臨床應用抗病毒藥物和IFN聯合治療，但也會引起部分患者發生耐藥，本文擬分析在IFN治療的基礎上并用恩替卡韋聯合拉米夫定的治療效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 前瞻性收集以IFN耐藥性乙肝纖維化就診于中南大學湘雅二醫院的90例患者，男65例，女25例，年齡50～71歲，平均(59.4±7.8)歲，其中50～54歲36例，55～59歲28例，60～64歲16例，65～71歲10例。病程0.83～5.75年，中位病程2.5年。其中0.5～2.4年24例，2.5～4.9年31例，≥5.0年35例。隨機分為聯合治療組30例，男14例，女16例，平均年(55.8±5.4)歲；INF治療組30例，男15例，女15例，平均年齡(56.9±6.1)歲；INF+恩替卡韋組30例，男12例，女18例，平均年齡(54.1±3.1)歲。入院治療前，完善患者肝功能、肝纖維化、肝臟活檢等檢查，并根據患者的肝功能情況進行終末期肝病模型(MELD)評分。本研究接受醫院倫理委員會審查并由患者簽署知情同意書。納入標準：(1)符合2000年9月第十次全國病毒性肝炎會議修訂的診斷標準〔1〕；(2)單純HBV感染；(3)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性。排除標準：(1)合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒重疊感染者；(2)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(3)酒精性、藥物性、自身免疫性肝病；(4)已接受肝臟移植者；(5)出凝血機制功能異常；(6)合并精神障礙；(7)患者及家屬不能配合。

1.2方法 (1)肝功能檢測：抽取靜脈無菌全血4 ml，使用羅氏全自動生化分析儀檢測患者谷丙轉氨酶(ALT)、血清總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉移酶(GGT)、凝血酶原時間國際標準化比值(INR)、血清肌酐等。(2)使用羅氏cobase601自動酶聯熒光免疫分析儀和配套試劑對患者血清透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原纖維(Ⅳ-C)、血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)進行定量檢測。(3)MELD評分〔2〕=3.8×ln(TBIL mg/dl)+11.2×lnINR+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×病因(膽汁性或酒精性所致的肝炎為0分，其他原因導致肝炎計1分)。(4)治療方案：聯合治療組給予恩替卡韋片(商品名：博路定，0.5 mg，1次/d)+拉米夫定(商品名：賀普丁，0.1 g，1次/d)+IFNα-2b(商品名：安達芬500萬U肌肉注射隔天 1次，共24 w)；IFN治療組：IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)；IFN+恩替卡韋組：給予IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)+拉米夫定(0.1 g，1次/d)。治療24 w后，比較3組治療前后的各項指標。

1.3統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行方差分析、χ2檢驗及Fisher法。

2 結 果

2.1治療前后3組肝功能及肝纖維化指標比較 治療后，聯合治療組、IFN+恩替卡韋組肝功能，肝纖維化指標均明顯好轉，且聯合治療組治療效果更好，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后3組各指標差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后3組肝功能指標比較

2.2治療前后3組MELD評分比較 治療后，聯合治療組與IFN+恩替卡韋組MELD評分明顯下降，且聯合治療組明顯低于IFN治療組和INF+恩替卡韋組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后3組MELD評分比較分,n=30)

與聯合治療組比較：1)P<0.05

3 討 論

肝纖維化是以大量肝細胞壞死，膠原纖維增多，假小葉形成為主要病理特點的肝臟疾病，嚴重的肝纖維化可以造成進行性肝衰竭，甚至造成患者死亡〔1～3〕。既往使用IFNα〔4〕治療肝纖維化，臨床發現長期使用可以發生IFN耐受的現象。因為IFN本身并不能阻斷體內HBV的復制，而需要通過調動特異性和非特異性免疫細胞發揮功能。HBV是一種DNA病毒，一般認為DNA病毒在復制過程中發生變異的概率(1∶10 000)遠小于RNA病毒(1∶1 000)〔5〕。以往研究認為，HBsAg的親水區氨基酸突變后，如G145R可以導致HBV躲過宿主免疫監控，發生免疫逃逸〔6〕，從而躲避免疫細胞的監視，避免自然殺傷(NK)細胞、巨噬細胞及淋巴細胞的殺傷作用。此外，HBsAg糖基化突變也是其中一個原因〔7〕。

本研究發現，在IFN治療基礎上，聯合應用抗病毒藥物恩替卡韋聯合拉米夫定可以明顯改善肝功能，降低纖維化水平，并改善MELD評分，降低HBV的轉錄和復制，延緩病情的發展。這是由于在IFN基礎上，聯合使用抗病毒藥物，可以特異性阻斷HBV復制，而不是單單通過增強宿主細胞的細胞免疫監視功能發揮作用〔5，8，9〕。恩替卡韋可以抑制HBV多聚酶，并通過磷酸化，形成其活性形式三磷酸鹽，可以與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷發生競爭抑制，從而抑制HBV多聚酶的啟動活性、前基因組mRNA逆轉錄負鏈合成及HBV DNA正鏈的合成三種主要的生物學功能，從而抑制HBV復制〔10〕。尤其在長期應用拉米夫定治療的患者會造成病毒DNA編碼的DNA聚合酶基因序列發生變異〔11〕。聯合使用恩替卡韋對抑制HBV的復制具有很好的藥理學作用〔12～14〕。

綜上，恩替卡韋聯合拉米夫定對改善耐INF藥物的HBV患者肝功能和肝纖維化水平具有很好的臨床療效。