溫經通絡方治療寒凝血瘀型膝骨關節炎的臨床療效及對血清炎性因子表達的影響

唐 芳 周 靜 陳琳英 盧向陽 蘭維婭 李 宇

(貴陽中醫學院第二附屬醫院風濕免疫科，貴州 貴陽 550001)

膝骨關節炎(KOA)是一種以關節軟骨丟失、軟骨下骨硬化、骨贅形成為主要病理表現的慢性進行性骨關節病，老年人及肥胖患者為高發人群〔1〕，臨床上主要表現為疼痛、腫脹、彈響、積液，甚至關節僵硬、畸形等。迄今為止，KOA沒有特異性治療方法，臨床上多采用口服消炎鎮痛藥、理療、關節腔內注射等方法緩解癥狀，改善關節功能，后期控制不佳可能采用手術治療，但關節損傷很難逆轉，且存在病情進展反復、手術治療費用高等難題。

KOA屬中醫的“膝痹”、“痛痹”、“鶴膝風”等范疇。中醫辨證治療指導下的中藥治療具有一定的優勢，在臨床實踐中我們體會到大多數KOA患者存在“寒凝血瘀”證候。溫經通絡方是課題組長期用于治療骨痹的臨床經驗方，對改善KOA關節疼痛、改善關節功能等具有良好臨床療效，但是中藥治療KOA機制尚不清楚。目前研究表明，KOA的發病與機體炎癥因子水平密切相關，炎癥因子的釋放可加快關節軟骨的破壞〔2〕。因此，本研究擬觀察溫經通絡方治療寒凝血瘀型KOA的臨床療效及對炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1對象 選取貴陽中醫學院第二附屬醫院風濕免疫科住院部及門診2015年1月至2017年1月診斷為KOA且經中醫四診辨證后契合寒凝血瘀型患者96例。采取隨機數字表分配原則分為治療組及對照組，每組48例。兩組性別、年齡、體重指數(BMI)、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)〔3〕分級比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本資料比較

1.1.2納入標準 西醫納入標準：符合美國風濕病學會(ACR)關于KOA的分類診斷標準〔4〕，X線檢查K-L分級符合Ⅰ～Ⅲ級者。中醫納入標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》〔5〕相關內容：主癥：①膝關節刺痛、痛有定處且得溫痛減，遇寒加重；②關節活動不利、活動后疼痛加??；③部分有關節腫脹、僵硬。次癥：①膝關節冷痛，夜晚加重；②舌：舌質紫暗，舌體或有瘀斑；③脈：脈細澀。滿足主癥2項、次癥1項，或者滿足主癥1項、次癥2項者納入?；颊呔弦陨现小⑽麽t納入標準，且近1個月內未予其他治療，并在知情同意書上簽字。

1.1.3排除標準 膝關節功能嚴重障礙，影像學檢查提示嚴重關節畸形、骨質塌陷者；下肢骨折使關節不穩定或關節平臺不平者，或已行膝關節手術者；合并心、腎、肝功能不全并影響到關節者；合并全身性感染性疾病或類風濕關節炎者；在治療期間出現嚴重不適或其他因素導致不能完成臨床實驗者。

1.2治療方法

1.2.1治療組 溫經通絡方藥物組成：桂枝10 g，白術15 g，獨活10 g，木瓜10 g，當歸6 g，大血藤15 g，透骨草15 g等，加水500 ml 浸泡半小時，煮沸半小時，取汁150 ml；再加水300 ml煎煮取汁150 ml，把兩次煎取藥液混合，分早、晚2次溫服，4 w為1個療程。

1.2.2對照組 口服骨力膠囊(貴州百靈企業集團制藥股份公司，國藥準字：Z20027661)每次3粒，每日3次，4 w為1個療程。

治療前測定相關指標，治療1個療程后對兩組進行療效評價和相關指標測定。

1.3觀察指標

1.3.1療效評價標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》〔5〕關于骨性關節炎的臨床研究指導原則進行設定：臨床控制：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限，癥狀積分減少≥95%。顯效：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限，癥狀積分減少≥70%但<95%。有效：疼痛等癥狀基本消失，關節活動輕度受限，癥狀積分減少≥30%但<70%。無效：疼痛等癥狀與關節活動改善不明顯，癥狀積分減少<30%?？傆行?(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)×100%/總例數。

1.3.2疼痛評分 采取視覺模擬評分(VAS)，用一長10 cm的直線，從左到右標記數字0～10，0代表無疼痛，10代表最劇烈的疼痛。病人在這條直線上標出他此時疼痛程度對應的點，以該點對應的數值表示疼痛評分。

1.3.3KOA嚴重指數評分標準(ISOA)〔5〕ISOA分為綜合疼痛或不適、最長行走能力、日常生活能力三項評分，能夠客觀評價患者的病情恢復情況，其中每部分最大得分為8分，共24分，分值越大代表病情越重。分級：輕度(1～4分)、中度(5～7分)、重度(8～10分)、很嚴重(11～13分)、極嚴重(14～24分)。

1.3.4實驗室檢查 抽取患者肘靜脈血檢測血清白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，采用酶聯免疫法檢測，采用深圳市凱特生物醫療電子科技有限公司酶標儀(設備型號：YZB/粵0198-2012)，試劑盒由上海勁馬生物科技有限公司提供，批號：JM1603230001。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0 軟件，計量數據采取配對t檢驗，療效對比采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后治療組臨床控制7例(14.58%)，顯效16例(33.33%)，有效15例(31.13%)，無效10例(20.83%)，總有效率79.17%；對照組臨床控制3例(6.25%)，顯效10例(20.83%)，有效19例(39.58%)，無效16例(33.33%)，總有效率66.67%。治療效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2兩組治療前后VAS比較 兩組治療前VAS比較差異無統計學意義(P>0.05)，表示兩組患者具有可比性。治療后組內比較VAS均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明兩組治療方式均能緩解疼痛，其中治療組VAS較對照組前降低更明顯(P<0.05)，提示治療組效果更好，見表2。

表2 兩組治療前后VAS比較分，n=48)

與本組治療前對比:1)P<0.05；與對照組相應時相點對比：2)P<0.05；下表同

2.3兩組治療前后ISOA比較 兩組治療前ISOA總分及各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，提示兩組患者具有可比性。治療后組內比較，ISOA總分及各項評分均降低(P<0.05)，說明兩組治療均有效。治療后組間比較，治療組疼痛或不適評分、ISOA總分降低更明顯(P<0.05)，提示治療組治療效果更有優勢，尤其在改善疼痛或不適方面，見表3。

2.4兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較。兩組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.05)；且治療后治療組的IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后ISOA比較分，n=48)

表4 兩組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

2.5兩組安全性指標比較 兩組治療前后均予血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能檢查，結果均無異常，未見明顯毒副作用。治療組治療期間均未見全身不適，對照組有1例出現輕度腹脹、反酸不適，服用質子泵抑制劑后癥狀緩解，余未見明顯不良反應。說明兩組藥物安全性高。

3 討 論

KOA是一種以關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為特征的慢性骨關節疾病，發病原因很多，主要與年齡、性別、肥胖、創傷及炎癥等因素密切相關〔6〕。流行病學調查提示，骨關節炎的患病率在不同地區存在差異，但總體均呈增長趨勢〔7〕。尋求更有優勢的治療方法也是需要解決的問題。

KOA屬中醫的“膝痹”、“痛痹”、“鶴膝風”等范疇?！饵S帝內經》最早提出致病因素：“風寒濕三氣雜至合而為痹也”，指出外邪致痹的作用。寒濕之邪侵襲機體，經絡不通，血氣不行，蓄積骨節，加之KOA多發生于老年人，臟腑功能漸弱，肝腎虧虛，筋骨失養，故見關節疼痛，部位固定，得溫痛減。KOA的發生除與“寒濕”有關外，尚與瘀血有直接關系，也就是說瘀血是KOA發病的又一重要因素。寒凝血瘀型KOA本質上屬“本虛標實”。本研究中溫經通絡方系貴陽中醫學院第二附屬醫院風濕免疫科經驗效方，方中以桂枝為君，結合獨活、白術溫經散寒、除濕通絡，佐以木瓜舒經通絡、緩解止痛，當歸、大血藤補血活血、橫通肢節，民族中藥透骨草具有祛風除濕、活血止痛之效，主要用于風寒痹痛，瘡瘍腫痛，筋骨屈伸不利等證〔8〕，作為引藥深入筋骨、關節，使藥性直達病所，全方共湊溫經通絡、祛濕散寒、活血化瘀止痛之效?，F代研究顯示，桂枝、白術具有顯著鎮痛解痙、抗炎作用〔9，10〕，獨活、透骨草、木瓜、大血藤雖有效成分不同，但均具有消炎、殺菌、抗氧化、抗腫瘤和調節機體免疫力等功效〔11～17〕。KOA主要病理變化是軟骨細胞、軟骨下骨及細胞外基質之間代謝失衡，這種失衡多因炎性細胞因子改變了上述三種結構的代謝平衡，從而導致關節軟骨丟失、關節功能改變。

據報道，炎性因子含量增加會導致膝關節滑膜炎性反應，導致關節軟骨破壞，增加膝關節炎性損傷〔18〕。也有研究表明IL-1β是誘發KOA的重要原因，表明炎性因子可能與KOA的發生有很大的相關性〔19〕。目前已有研究證明中醫藥能夠有效調節部分細胞因子的表達〔20〕。因此對KOA患者血清中炎性細胞因子的研究已成為熱點之一。

本研究表明，溫經通絡方、骨力膠囊口服均可有效減輕KOA患者的疼痛，改善患者的生活質量，但溫經通絡方效果更加明顯；但兩組在改善最長行走能力、日常生活能力方面無明顯區別，可能是療程較短等原因所致，對此，后期可通過延長治療時間進一步研究溫經通絡方的改善效果。

綜上所述，溫經通絡方、骨力膠囊均可恢復膝關節功能，溫經通絡方治療效果優于骨力膠囊，且在臨床癥狀緩解的同時伴隨血清中炎性因子水平降低，考慮溫經通絡方可能通過調控血清中炎性因子改善KOA患者的癥狀，這也為KOA的治療提供了思路，在今后的研究中可以通過分子生物學方法進一步解釋溫經通絡方治療KOA的具體機制。