桂枝芍藥知母湯治療類風濕關節炎療效及安全性的Meta分析

趙文甲 劉 維 吳沅皞

(天津中醫藥大學研究生院，天津 300192)

RA在古代醫學書目中沒有對應的疾病名稱，然而有和RA相似的病情記錄。根據RA的病情特征，多對應中醫的“痹癥”、“尪痹”范疇〔4〕。醫圣張仲景首次以“歷節病”定名RA，認為這種疾病是一種不同于一般的持久性痹證，主要表現是“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風，風血相搏，即疼痛如掣〔2〕?！敝嗅t治療RA與現代醫學相比有一定優勢，如較安全、副作用少，對胃腸刺激小，價廉而療效高?，F有較多臨床報道〔5～7〕指出桂枝芍藥知母湯治療RA可減輕關節疼痛癥狀并延緩關節破壞畸形的發生。

本研究采用Cochrane系統評價的原理，將多個桂枝芍藥知母湯治療RA的隨機對照試驗(RCT)納入分析，綜合評估治療的效果和安全性，以期為臨床應用提供客觀真實的依據。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)研究類型：選擇國內外公開發表的桂枝芍藥知母湯治療RA的RCT。按Cochrane常例，不限定是否采取盲法。語種限制在中、英文。(2)研究對象：RA患者，診斷標準參照1987年美國風濕病學會(ACR)提出的類風濕關節炎分類標準〔8〕，患者的病程、病例來源不限。 (3)干預措施：試驗組患者口服桂枝白芍知母湯或口服加減方，對照組患者口服治療RA的常規西藥。(4)結局指標：①療效指標,主要指標為總有效率、關節腫脹數目、關節壓痛數目、晨僵時間，次要指標為紅細胞沉降率(ESR)、C 反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)等；②安全性指標,不良反應發生率。

1.2排除標準 (1)資料不全；(2)重復及綜述、會議論文、專家經驗、機制闡述等非RCT研究；(3)RA患者并發嚴重臟器功能障礙；(4)動物實驗、藥理學或藥代實驗；(5)無隨機對照。

1.3檢索策略 以“類風濕”或“類風濕關節炎”或“歷節”或“尪痹”或“頑痹”或“痹癥”加“桂枝芍藥知母湯”或“桂芍知母湯”為關鍵詞計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，中國期刊全文數據庫(CNKI)，中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫等中文數據庫；以“rheumatoid”或“rheumatoid arthritis”或“RA”或“joint running”或“lame impediment”或“obstinate arthralgia”或“arthromyodynia”加“Cinnamon Twig，Peony，Anemarrhena Decoction”或“Ramulus Cinnamomi，Paeoniae and Anemarrhenae Decoction”或“Guizhishaoyaozhimu decoction”或“Guishao Zhimu Decoction”檢索PubMed，EMbase，Cochrane library、ISI Web of Science等英文數據庫。檢索時限都是建庫至2017年6月。追索納入研究的參考文獻，如果出現論文數據不全或為查清論文全文可打電話或發郵件嘗試聯系作者，人工檢索在研的臨床試驗目錄及尚未錄用的灰色文獻(會議文獻、學位論文)。以CBM為例，檢索策略為：

#1類風濕

#2類風濕關節炎

#3歷節

#4尪痹

#5頑痹

#6痹癥

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

4.7 對農殘監控范圍劃重點 對田間、烤房群、收購點煙葉使用煙草農殘快速檢測試紙條，及時進行監控。發現農藥殘留超限時，技術員應對其進行重點監控，通過嚴禁再施藥，指導其延長采烤時間等方法進行控制。結合技術中心實驗室隨機抽檢檢測數據，找出易超限區域及農藥品種，對該區域、該品種農藥進行重點監控。

#8桂枝芍藥知母湯

#9桂芍知母湯

#10 #8 OR #9

#11 #7 AND#10

1.4納入文獻的篩選及數據提取 按照本研究的納入、排除標準對檢出論文進行篩查，之后對符合標準的論文提取數據。若出現同一臨床觀察被不同論文、雜志多次刊載，采取最詳細的論文作為統計來源。數據提取主要包含RA患者的基線內容、干預方法、測量指標、治療時間、有無隨訪、生成隨機序列方法、分配隱藏方式等。連續性變量提取療前、療后數據，并計算兩者的差值和標準差。兩名研究成員背靠背獨立進行文獻篩查及資料提取，之后交叉核對，如有分歧由第三者協助判斷。

1.5納入文獻的方法學質量評價 由兩名研究者獨立采用Handbook5.1.0〔9〕推薦使用的質量評價標準偏倚風險評估工具并使用修改后的Jadad量表〔10〕(1～3分視為低質量，4～7分視為高質量)評價納入文獻的方法學質量及文獻數據，而后由這兩位評價者交叉核對質量評估結果，對有異議而難以確定者采用協商或由第三位評價者協助判斷。其中，偏倚風險評估工具評價條目包括：(1)生成隨機序列方法；(2)隱蔽分組；(3)對患者或醫師是否采用盲法；(4)對結果測量及分析人員是否采用盲法；(5)不完整資料；(6)選擇性報告結果；(7)其他偏倚來源。針對上述條目采用“是”(低度偏倚風險)、“否”(高度偏倚風險)、“不清楚”(缺乏足夠信息或偏倚情況不確定)的評價。

1.6統計分析 采用 Cochrane 協作組織研制的 Review Manager5.3軟件,二分類變量使用相對危險度 (RR) 作為療效指標分析的統計量，連續性變量使用均數差(MD)或加權均數差(WMD)，并給出95%可信區間(CI) 。采用χ2檢驗對試驗結果進行檢驗，若異質性檢驗結果無統計學意義(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行效應合并計算；若異質性檢驗結果存在統計學意義(P≤0.05，I2≥50%)，使用隨機效應模型合并計算，同時謹慎解釋分析結論。因其他原因導致數據不能合并分析時采用描述性分析。敏感性分析：對納入研究合并效應量的影響程度和結果的可靠性進行分析。發表偏倚分析：描繪漏斗圖，觀測其分布形態規則，判斷是否存在潛在發表偏倚。

2 結 果

2.1納入研究的一般情況 電子數據庫查出232篇論文，采用Note Express 軟件查重篩除重復論文80篇，閱讀題目及摘要篩除99篇，然后閱讀全文篩除44 篇，必要時使用電話或郵件聯系作者后，最終納入9篇文獻〔11～19〕，文獻檢索流程見圖1。共計病例總數為771例，治療組384例、對照組387例，治療組均采用桂枝芍藥知母湯加減，納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的主要特征

T：治療組；C：對照組；結局指標：(1)有效率，(2)關節腫脹數目，(3)關節壓痛數目，(4)晨僵時間，(5)類風濕因子(RF)，(6)紅細胞沉降率(ESR)，(7)C反應蛋白(CRP)

2.2納入研究的風險評價 納入文獻中，有2個研究〔13，14〕采用隨機數字表法，其余僅提及隨機字樣。 9個研究均未提及盲法，未清楚交待分配隱藏，影響了對選擇性偏倚的評估，導致證據強度下降。僅有1項研究〔15〕報道了退出情況，但未使用意向治療分析(ITT分析)；研究均無選擇性報道結果。被納入的試驗中，全部進行了試驗前的基線比較，但有較多文獻〔11，15～19〕存在方法學或描述報道等缺陷。所有被納入的文獻僅提及“隨機”字樣，但具體方法并未進行詳細描述。數據結果均完整，不清楚有無其他偏倚。Jadad評分見表1。采用Cochrane協作網的風險偏倚評估工具繪制偏倚風險圖，見圖2。

2.3Meta分析結果

圖1 文獻檢索流程

圖2 納入研究的方法學質量評價

2.3.1主要結局指標

2.3.1.1總有效率分析 9篇研究文獻〔11～19〕均報道了總有效率，異質性檢驗P=0.51，I2=0%，無異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果RR值為1.18，95%CI為1.11～1.25，差異有統計學意義(Z=5.51，P<0.000 01)，見圖3。結果顯示，桂枝芍藥知母湯總有效率優于對照組。

圖3 兩組總有效率比較

2.3.1.2關節腫脹數目 4篇研究文獻〔11～13，19〕報道了關節腫脹數目，異質性檢驗P=0.01，I2=72%，有較大異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果MD值為-1.85，95%CI為-2.64～-1.07，差異有統計學意義(Z=4.62，P<0.000 01)，見圖4。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少關節腫脹數目方面優于對照組。

2.3.1.3關節壓痛數目 3篇研究文獻〔12，13，18〕報道了關節壓痛數目，異質性檢驗P=0.08，I2=61%，有較大異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果MD值為-1.86，95%CI為-2.52～-1.19，差異有統計學意義(Z=5.48，P<0.000 01)，見圖5。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少關節壓痛數目方面優于對照組。

2.3.1.4晨僵時間 4篇研究文獻〔11～13，19〕報道了晨僵時間，異質性檢驗P=0.002，I2=80%，有較大異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果MD值為-20.21，95%CI為-32.75～-7.67，差異有統計學意義(Z=3.16，P<0.01)，見圖6。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少晨僵時間方面優于對照組。

2.3.2次要結局指標

2.3.2.1RF 2篇研究文獻〔13，19〕報道了RF，異質性檢驗P=0.000 6,I2=91%，有較大異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果MD值為-4.54，95%CI為-16.70～7.62，差異無統計學意義(Z=0.03，P=0.46)，見圖7。結果顯示，桂枝芍藥知母湯改善RF方面與對照組相比無明顯差異。

圖4 兩組關節腫脹數目比較

圖5 兩組關節壓痛數比較

圖6 兩組晨僵時間比較

圖7 兩組RF比較

2.3.2.2ESR 5篇研究文獻〔11～14，19〕報道了ESR，異質性檢驗P=0.003,I2=75%，有較大異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果MD值為-5.35，95%CI為-10.56～-0.15，差異有統計學意義(Z=2.02，P<0.05)，見圖8。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在改善ESR方面優于對照組。

2.3.2.3CRP 4篇研究文獻〔11，12，14，19〕報道了CRP，異質性檢驗P=0.51,I2=0%，無異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果MD值為-6.05，95%CI為-7.77～-4.33，差異有統計學意義(Z=6.90，P<0.000 01)，見圖9。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在改善CRP方面優于對照組。

2.3.3安全性指標 3篇研究文獻〔12，13，19〕報道了治療后不良反應發生情況，異質性檢驗P=0.25,I2=28%，異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果RR值為0.13，95%CI為0.05～0.36，差異有統計學意義(Z=3.89，P<0.000 01)，見圖10。結果顯示，桂枝芍藥知母湯在不良反應發生率方面優于對照組。

圖8 兩組ESR比較

圖9 兩組CRP比較

圖10 兩組不良反應發生率比較

2.4敏感性分析 采用依次去除其中1個試驗后再重新統計的方法對Meta 分析結果進行敏感性分析，所有RCT在依次去除之前或之后分析結果并沒有顯著性差異，說明分析結果比較穩定。

2.5發表性偏倚 漏斗圖大致對稱(圖11)，表明可能存在發表偏倚。原因可能為陰性結果的試驗未發表；也可能與對照組觀察的藥物應用和療程不同及部分試驗樣本量偏小有關。

圖11 桂枝芍藥知母湯治療RA總有效率倒漏斗圖

3 討 論

本次Meta分析共納入9個RCT，結果表明：應用桂枝芍藥知母湯治療RA較單純的西藥治療療效較好，分別在總有效率及改善RA患者關節腫脹、壓痛數、晨僵時間及炎性指標ESR、CRP等方面較對照組有明顯優勢，表明其治療RA療效肯定。但本次Meta分析納入的文獻評分較低，且樣本量偏少，影響了本研究結論對于臨床治療RA提供依據的可靠性。應用桂枝芍藥知母湯治療RA的療效仍需大樣本、多中心的RCT加以驗證。

本次Meta分析的局限性：(1)納入的文獻質量一般，評分偏低(修改的Jadad評分均≤3分)。(2)相關研究數量較少，樣本量不多，未能進行亞組分析，仍存在欠缺隨訪等問題，遠期療效及復發情況有待進一步了解。(3)干預措施不一致。本次Meta分析納入的文獻治療組均采用桂枝芍藥知母湯治療，但仍有根據臨床經驗隨癥加減的中藥，導致干預措施具有一定的差異。(4)納入文獻數量有限，令文獻結果的可信度下降，影響了Meta分析結果的具體應用。(5)對納入文獻的倒漏斗圖分析顯示：漏斗圖基本雖基本對稱，但發表性偏倚仍存在，因此應該加強灰色文獻的檢索并進一步加入高水平的文獻分析。

RA是一種自身免疫性炎性疾病，至今尚未確定明確的病因。RA病理表現主要為滑膜炎及血管炎，起病多為逐漸加重的慢性過程；臨床主要特征為對稱性、進行性多關節炎及關節外表現，晚期致殘率較高，可影響患者的生活及工作。其治療目的主要為減輕關節炎癥反應，緩解臨床癥狀，減慢關節退變，控制疾病的發展及骨質破壞，維持關節和肌肉的功能，提高患者的生活質量。

RA歸屬于中醫“痹癥”、“尪痹”等范疇。其發病以正氣虧虛為本，外邪侵襲為誘因。RA患者寒熱錯雜之證較為常見，多因疾病日久遷延，令風寒濕邪入里化熱，或因其他痹癥失治、誤治演化，而出現寒熱并存之象。桂枝芍藥知母湯出于《金匱要略》，功可溫陽除濕、益氣清熱，是應用于RA患者的經典方。其中桂枝、附子可溫經通陽散邪，麻黃、防風能發表散寒祛風，白術益氣燥濕除痹，白芍、知母養陰清熱，干姜、甘草溫中和胃。諸藥合用，溫陽而傷陰，清熱而不傷正，可扶正驅邪、寒熱兼顧，令經脈溫通、營衛調和。

現代藥理研究亦證明，桂枝芍藥知母湯具有較強的調節免疫、消炎鎮痛等作用，可減少致痛因子產生，抑制炎癥細胞因子，誘導細胞凋亡，調節T細胞功能，抑制破骨細胞活化〔20〕。但是其與常規西藥相比是否能在遠期改善RA患者關節癥狀、降低骨質破壞，仍需在以后的臨床工作中有更多的同行進行隨機、雙盲，特別是大樣本、多中心的關于RA的臨床研究。并且在今后的工作中，需要在中西醫理論體系的指導下，應用規范的治療方法及公認、可靠的療效標準，將更多的高評分、高質量的文獻加入其中，獲得更加精確、嚴謹的數據，以客觀評價桂枝芍藥知母湯治療RA的臨床效果，為臨床治療RA提供更好的科學依據。