交泰丸的鎮靜催眠及抗驚厥作用

孫云龍 龐 博 褚 穎

(長春中醫藥大學藥學院，吉林 長春 130117)

交泰丸出自明代韓懋所著《韓氏醫通》，其以黃連與肉桂為方，兩藥配比為10∶1〔1〕。泰，卦象之一，水上火下。陰陽失乖，水火不濟，人病失眠，可予交泰丸。本方雖簡，但其配伍獨特，黃連味苦性寒，主入心經，肉桂辛甘大熱，主入腎經，二者寒熱相伍，清溫并用，致以心腎相交，水火相濟，具解郁、安神之功效，臨床上用于治療各種嚴重失眠、心悸、多夢易醒等癥，且療效顯著〔2～4〕。本文擬評價交泰丸對小鼠鎮靜催眠作用和對記憶障礙的改善作用。

1 材料與方法

1.1實驗動物 昆明種小白鼠〔由長春生物制品研究所有限公司提供，SCXK(吉)-2015-0003〕，雌雄各半，體質量為(20±2)g。

1.2實驗試劑 交泰丸藥粉(由實驗室自配，黃連∶肉桂為10∶1，為未成丸的棕色粉末，實驗時用生理鹽水配至所需濃度)。戊巴比妥鈉(中國醫藥上海化學試劑公司，批號：F20170816)，棗仁安神膠囊(市售，無生藥量以藥粉量為準，貴州同濟堂制藥有限公司，批號：20170207)，硝酸士的寧注射液(2 mg/ml，北京雙鶴藥業股份有限公司，批號：170821)，東莨菪堿(0.5 mg/ml，上海禾豐制藥有限公司，批號23160911)。

1.3實驗儀器 xzc-4型小動物自主活動測定儀(牡丹江中華電器廠)，SDT-8M跳臺實驗視頻分析儀(上海洛維生物科技有限公司)。

1.4對小鼠自主活動的影響 以棗仁安神膠囊為陽性對照藥，其臨床用量為2.25 g·70 kg-1·d-1，小鼠按9.1倍給藥，為0.17 g·kg-1·d-1。將小鼠按性別和體重隨機分為5組，每組10只。分別為對照組(生理鹽水)、棗仁安神膠囊組(0.17 g·kg-1·d-1)、交泰丸低劑量組(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中劑量組(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高劑量組(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的給藥劑量灌胃給藥，連續7 d。末次給藥1 h后，小鼠分別放入多功能自主活動記錄儀中，待其適應3 min后，記錄5 min內的自主活動次數〔5〕。

1.5對戊巴比妥鈉睡眠時間的影響 分組與給藥同1.4。末次給藥1 h后，腹腔注射戊巴比妥鈉50 mg/kg，觀察記錄睡眠持續時間(翻正反射消失至恢復的時間)〔6〕。

1.6對閾下劑量戊巴比妥鈉睡眠率的影響 分組與給藥同1.4。末次給藥1 h后，按28 mg/kg劑量腹腔注射戊巴比妥鈉閾下劑量，注射劑量為0.1 ml/10 g，給藥后15 min內小鼠翻正反射消失達1 min以上的小鼠數量為入睡指標。

1.7對硝酸士的寧誘發小鼠驚厥的影響 選苯妥英鈉為陽性對照藥。將小鼠按性別和體重隨機分為6組，每組10只。分別為對照組(生理鹽水)、模型組、苯妥英鈉組(78 mg·kg-1·d-1)、交泰丸低劑量組(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中劑量組(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高劑量組(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的給藥劑量灌胃給藥，連續7 d。末次給藥1 h后，除對照組外，各組按15.0 mg/kg腹腔注射硝酸士的寧，注射劑量為0.1 ml/10 g，觀察驚厥潛伏期和存活時間〔7,8〕。驚厥以小鼠發生強直性跳躍為指標，驚厥的潛伏期為從給硝酸士的寧開始到小鼠第一次出現驚厥的時間(20 min之內未出現驚厥潛伏期計為20 min)。記錄注射硝酸士的寧后存活時間(20 min之內未死亡計為20 min)。

1.8交泰丸對東莨菪堿所致記憶獲得障礙的影響 以他克林為陽性對照藥〔9〕。將小鼠按性別和體重隨機分為6組，每組10只。分別為對照組(生理鹽水)、模型組、他克林組(20 mg·kg-1·d-1)、交泰丸低劑量組(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中劑量組(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高劑量組(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的給藥劑量灌胃給藥，連續7 d。學習和認知記憶功能反映了大腦的更高整合功能，其功能下降甚至喪失是腦老化的重要標志〔10〕。跳臺法方法簡單，指標便于觀察，實驗周期短，所以常被用于藥物的篩選。末次給藥20 min后，除對照組外，各組腹腔注射東莨菪堿5 mg/kg，10 min后開始訓練，在箱內適應3 min后通36 V交流電，記錄5 min內小鼠跳下平臺遭受電擊的次數(即錯誤次數)，以此作為學習成績。24 h后開始測試其記憶保持能力。將上述刺激過的小鼠置于絕緣平臺上，隨即通電并開始計時，記錄5 min內小鼠跳下平臺遭受電擊的次數(即錯誤次數)，以此作為記憶能力〔11〕。

1.9統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1交泰丸對小鼠自主活動的影響 與對照組比較，棗仁安神膠囊、交泰丸中、高劑量組自主活動次數均有顯著性差異(P<0.05)，表明交泰丸能明顯抑制小鼠自發活動，且其作用呈劑量依賴性降低。見表1。

2.2交泰丸對戊巴比妥鈉睡眠時間的影響 與對照組比較，棗仁安神膠囊、交泰丸中、高劑量組均可延長小鼠睡眠時間(P<0.05)。見表1。

2.3交泰丸對閾下劑量戊巴比妥鈉睡眠率的影響 與對照組比較，棗仁安神膠囊、交泰丸中、高劑量組能顯著增大入睡率(P<0.05)。見表1。

2.4交泰丸對硝酸士的寧誘發小鼠驚厥的影響 與對照組相比，模型組硝酸士的寧的誘導下，出現了驚厥現象，并發生死亡，表明造模成功。與模型組相比，苯妥英鈉組、交泰丸各劑量組可明顯延長驚厥潛伏期和存活時間(P<0.05)，表明交泰丸具有抗驚厥的作用，且呈劑量依賴性降低。見表2。

表1 交泰丸對小鼠自主活動、閾上戊巴比妥鈉睡眠時間及閾下劑量戊巴比妥鈉睡眠率的影響

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01，3)P<0.001

表2 交泰丸對硝酸士的寧誘發小鼠驚厥的影響

與對照組比較：1)P<0.001；與模型組比較：2)P<0.05，3)P<0.01，4)P<0.001

2.5交泰丸對東莨菪堿所致記憶獲得障礙的影響 與對照組〔(1.1±0.3)次/5 min〕相比，模型組錯誤次數〔(3.8±0.8)次/5 min〕顯著增加(P<0.001)，表明記憶障礙模型造模成功。與模型組相比，他克林組〔(1.7±0.3)次/5 min〕與交泰丸高〔(2.5±0.5)次/5 min〕、中劑量組〔(2.8±0.9)次/5 min〕均能顯著減少錯誤次數(P<0.01)，交泰丸低劑量組錯誤次數為〔(3.4±0.8)次/5 min〕與模型組和對照組均無顯著差異(P>0.05)，表明中、高劑量交泰丸對東莨菪堿所致的記憶障礙具有顯著的改善效果，但效果遠不如他克林，且作用呈劑量依賴性降低。

3 討 論

失眠輕則導致身乏疲累、記憶力減退、脾氣暴躁等癥狀，重則出現免疫功能紊亂，甚至誘發心血管疾病、神經系統疾病、糖尿病等疾病〔12〕。中醫認為睡眠和營衛有關，營衛之氣的陰陽出入、循環運行，是睡眠的機樞所在，而失眠的病機不外乎營衛運行失常和營衛虛衰兩個方面。《靈樞》中記載“今厥氣客于五臟六腑，則衛氣獨行于外，行于陽，不得入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹺陷，不得入于陰，陰虛，故目不瞑”。即衛氣日間溫煦、衛外，但由于外邪侵犯，夜間衛氣入里不得，則陽盛陰衰，陰陽失衡，故導致失眠。又或是《張氏醫通·不得臥》記載，由于病后虛弱，或是年事已高，導致營衛之氣衰少，氣血陰陽相對失衡，而導致夜不得寐。交泰丸一方用黃連清心瀉火以制偏亢之心陽，用肉桂溫補下元以扶不足之腎陽；心火不熾則心陽自能下降，腎陽得扶則腎水上承自有動力。心腎相交，水火既濟，交泰之象遂成，夜寐不寧等癥便可自除。本研究表明交泰丸有明顯的鎮靜安神、抗驚厥、催眠、改善記憶減退的作用，且呈劑量依賴性。