粒子植入近距離放射治療與外放射治療對局限性前列腺癌療效比較的Meta分析

李華福， 謝群， 葉嘯， 聶奇偉

圖1 文獻檢索篩選流程。

隨著經濟的發展和全球老齡化人口數量的增加，前列腺癌已成為威脅男性健康的一大問題，每年有超過一百萬新增前列腺癌患者，每年因前列腺癌死亡的人數達到三十萬[1]。因為前列腺特異性抗原已應用于前列腺癌的早期診斷，使得早期前列腺癌的發現成為可能[2]。早期前列腺癌的治療主要包括前列腺癌根治術以及放射治療，前列腺癌根治性切除術作為早期局限性前列腺癌最重要的治療方法，可有效降低病死率，但身體狀況差及存在嚴重心肺疾病的患者，不能耐受手術的風險[3]。放射治療作為局限性前列腺癌患者治療的一種有效方法，包括外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)與近距離放射治療(brachy therapy，BT)。隨著放射技術的革新，調強適形照射技術對前列腺癌的放射治療效果得到肯定[4]，有循證醫學研究發現外放射治療對局限性前列腺癌有較好的療效[5]，同時前列腺粒子植入BT和根治性前列腺切除術治療局限性前列腺癌的療效也得到循證醫學的肯定[6]。但是，目前關于粒子植入BT與EBRT對于早期局限性前列腺癌治療療效的比較資料較少，各研究結果尚有所不同。對于存在明顯手術禁忌證以及不愿行手術治療的患者，粒子植入BT和EBRT都可以成為患者新的選擇方式，但是有關兩者對于局限性前列腺癌的治療效果以及不良反應的相關報道較少。本文通過循證醫學meta分析方法，對兩種方法治療早期前列腺癌的療效進行比較，旨在為臨床治療早期局限性前列腺癌提供循證依據。

材料與方法

1.數據來源和資料選擇

聯合選用以下檢索詞:“Prostate carcinoma(前列腺癌)”，“brachy therapy(近距離放射治療)”，“external beam radiotherapy(外放射治療)”，檢索PubMed、Embase、spinger、Wiley-Blackwell、中國知網、維普、萬方等數據庫發表的臨床試驗研究論文，并對各納入文獻及有關綜述文獻的參考文獻目錄進行篩查，檢索時間截至2017年7月。文獻納入標準:①研究對象為臨床確診的局限性前列腺癌患者；②臨床對照類型為前列腺放射性粒子植入BT與EBRT對于前列腺癌的治療療效比較的臨床試驗研究，包括BT對比EBRT，BT+EBRT對比BT，BT+EBRT對比EBRT；③研究設計類型為前瞻觀察性對照研究和回顧性病例對照研究。

首先閱讀文獻摘要,然后選擇滿足納入標準的文獻全文，閱讀相關綜述以補充未檢索到的實驗數據 。資料確認后，提取相關數據進行Meta分析。文獻篩選：由課題組2人分別檢索上述數據庫并瀏覽問題及摘要，去重并排除不符合納入標準的研究，對可能符合納入標準的文獻下載獲得全文，以確定是否符合納入標準，對有分歧或難以確定是否符合納入標準的研究通過第3人進行討論、分析。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表對文獻進行質量評價，滿分為9分，從3個方面進行評分：①BT對比EBRT，BT+EBRT對比BT，BT+EBRT對比EBRT研究對象的選擇；②BT對比EBRT，BT+EBRT對比BT，BT+EBRT對比EBRT研究對象的可比性；③結局的確定。將評分≥6分的納入文獻視為質量較高的文獻，<6分的文獻視為質量較低的文獻。

2.統計學分析

采用STATA 12．0軟件進行統計學分析。根據各實驗的齊性檢驗結果，若P<0.05，說明各實驗結果間存在異質性，采用隨機效應模型；反之則說明各試驗結果具有同質性，可采用固定效應模型。效應量為總生存率、無生化復發率、五年無生化復發患者數、胃腸道毒性≥2分患者數。采用χ2檢驗分析異質性，顯著性水平設定為P=0.1，I2設定為50%，當P>0.1且I2≤50%時，各研究結果之間的異質性可接受，采用固定效應模型進行合并分析；當P≤0.1且I2>50%時，通過結合Galbraith圖分析盡量找出異質性來源，若找不到異質性來源則用隨機效應模型進行數據合并。采用Begg和Egger檢驗評估發表偏倚，若存在發表偏倚，則采用剪補法進行校正。對納入研究采取逐一剔除的方法進行敏感性分析，觀察總合并效應量的變化以判斷Meta分析結果是否穩定。

結 果

1.文獻檢索篩選流程和結果

初檢獲得文獻8028篇，去重后獲得7343篇；通過閱讀題目和摘要，篩選出可能相關的文獻152篇；通過進一步閱讀全文，排除掉綜述、非前瞻性隊列研究、會議摘要、重復、缺乏結局指標和不符合納入標準的133篇文獻后，最終納入20篇文獻[7-25](圖1)。

2.納入研究的基本特征和質量評價

表1 納入研究的基本特征和質量評價

圖2 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數比較。 圖3 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的生存時間比較。 圖4 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌術后胃腸道毒性評分≥2分的患者人數比較。圖5 EBRT與粒子植入BT聯合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進展生存時間比較。 圖6 粒子植入BT與粒子植入BT聯合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的患者生化無進展生存時間比較。

納入研究的基本特征見表1。有11個研究對比單獨BT與單獨EBRT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數分別為3538例和4805例。有3個研究對比EBRT聯合BT與單獨BT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數分別為284例和577例。有5個研究對比EBRT聯合BT與單獨EBRT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數分別為950例和803例。此次meta分析納入研究的NOS評分均≥6分，平均得分約7.0分，質量較高。

3.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數比較

最終獲得 7個符合要求的研究[7-12，14]，共5212例病例，其中粒子植入BT 2240例，EBRT 2972例(表1)。從以上研究中提取術后5年的無瘤生存例數，并進行統計學分析。對納入研究的相關數據進行齊性檢驗，結果顯示無明顯異質性(P=0.122)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析提示匯總的RR=0.95，95%CI:0.90～1.00，差異有統計學意義(P=0.038，圖2)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數較EBRT多。敏感性分析結果表明排除單篇文獻后的合并效應值RR波動在0.925～0.976之間，與總合并效應值基本一致,提示本次研究結果穩定。

4.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的生存時間比較

最終獲得3個符合要求的研究[8,11，13]，共4087例病例，其中粒子植入BT 1971例，EBRT 2116例(表1) 。從以上研究中提取總生存時間，并進行統計學分析。對納入研究的相關數據進行齊性檢驗,結果顯示無明顯異質性(P=0.498)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析提示匯總的ES=2.06，95%CI:1.24～2.89，差異有統計學意義(P<0.0001，圖3)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌的患者總生存時間大于EBRT。敏感性分析結果表明排除單篇文獻后的合并效應值ES波動在0.95～0.10之間，與總合并效應值基本一致，提示本次研究結果穩定。

5.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌術后胃腸道毒性評分≥2分的患者人數比較

最終獲得3個符合要求的研究[15,17,18]，共1335例病例，其中粒子植入BT 467例，EBRT 868例(表1)。從以上研究中提取總生存時間，并進行統計學分析。對納入研究的相關數據進行齊性檢驗，結果顯示無明顯異質性(P=0.942)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析提示匯總的RR=6.37，95%CI:3.95～10.27，差異有統計學意義(P<0.0001，圖4)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌術后胃腸道毒性評分≥2分的患者人數少于EBRT。敏感性分析結果表明排除單篇文獻后的合并效應值ES波動在6.10～6.30之間，與總合并效應值基本一致,提示本次研究結果穩定。

6.EBRT與粒子植入BT聯合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進展生存時間比較

最終獲得6個符合要求的研究[8，22-26]，共2332例病例，其中粒子植入BT聯合EBRT 1141例，EBRT 1191例(表1)。從以上研究中提取生化無進展生存時間，并進行統計學分析。對納入研究的相關數據進行齊性檢驗，結果顯示無明顯異質性(P=0.521)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析提示匯總的ES=1.59，95%CI:1.24～1.93，差異有統計學意義(P<0.0001，圖5)，粒子植入BT聯合EBRT治療早期局限性前列腺癌的患者術后生化無進展生存時間高于EBRT。敏感性分析結果表明排除單篇文獻后的合并效應值ES波動在0.94～0.99之間，與總合并效應值基本一致,提示本次研究結果穩定。

7.粒子植入BT與粒子植入BT聯合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進展生存時間比較

最終獲得3個符合要求的研究[19-21]，共861例病例，其中粒子植入BT聯合EBRT 284例，粒子植入BT 577例(表1)。從以上研究中提取生化無進展生存時間，并進行統計學分析。對納入研究的相關數據進行齊性檢驗，結果顯示無明顯異質性(P=0.929)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析提示匯總的ES=1.01，95 % CI:0.97～1.91，差異有統計學意義(P<0.0001，圖6)，粒子植入BT聯合EBRT治療早期局限性前列腺癌的患者生化無進展生存時間大于粒子植入BT。敏感性分析結果表明排除單篇文獻后的合并效應值ES波動在0.84～0.89之間，與總合并效應值基本一致,提示本次研究結果穩定。

8.發表偏倚分析

采用Begg和Egger檢驗評估發表偏倚，對各研究進行檢驗，發現各研究的Begg法檢測結果中的Pr>|z|指標以及Egger法檢測中的P>|t指標均>0.05，表明本研究中不存在明顯的偏倚。

討 論

粒子植入BT意味著最適形放療，其早在EBRT前就已經應用于臨床，但由于技術的限制，不合適的患者選擇，使得這項技術的效果不佳；再加上患者家屬對放射源的顧慮，使得這項技術的臨床應用受限。隨著計算機輔助治療計劃系統的出現以及B超技術的革新 ,使得放射性粒子的植入從過去的開放手術改為在B超引導下進行，成為經會陰皮膚或經直腸植入的微創治療。劉利維等[27]通過系統分析粒子植入BT與前列腺癌根治術治療局限性前列腺癌時，發現兩者的生化復發生存時間無統計學差異，粒子植入BT較根治性前列腺切除術創傷小，治療方便，遠期并發癥更少[28]。放射性粒子植入治療主要是通過其發出的γ射線直接殺傷效應和由其產生的自由基的間接作用殺死腫瘤細胞，處于細胞分裂期和DNA合成后期的腫瘤細胞對放射線最敏感，但外放射治療時分次短時的照射只對分裂期細胞起作用，其他時期的腫瘤細胞卻能迅速恢復增殖能力，并且細胞倍增時間縮短[29]。由于粒子植入BT通過較低的α/β比率放射線來達到殺死腫瘤細胞的目的，從而對周圍的組織器官造成最低的傷害[30]。EBRT從最初的旋轉照射和4個野盒式照射發展到后來的三維適形放射治療和調強放射治療，在減少正常周圍組織劑量的同時，最大限度地提高殺滅腫瘤的劑量；在前列腺癌的根治性治療及姑息治療中均有重要作用。關于粒子植入BT與EBRT對局限性前列腺癌的療效對比，目前缺乏大樣本的隨機對照研究，并且各研究結果仍有爭議，因而我們想通過系統評價，分析兩者治療局限性前列腺癌的療效差異。本文分析了兩種治療方法對早期局限性前列腺癌術后5年生化無進展生存時間、生存時間以及胃腸道毒性的影響，發現接受粒子植入BT的患者中5年生化無進展生存時間以及生存時間較EBRT長，胃腸道毒性較EBRT明顯降低。雖然本研究納入的均為回顧性隊列研究，但根據目前的研究，納入的7篇研究的異質性以及發表偏倚較少，說服力較強，粒子植入BT較EBRT具有明顯的優勢以及較少的放射毒性。粒子植入BT治療前列腺癌能夠對前列腺局部產生較高的放射劑量從而達到良好的局部控制率，放射源的劑量分布與放射源距離的平方呈反比的下降，使得核心射線分布局限，避免了周圍組織的損傷，所以能夠保護大部分膀胱和直腸，將并發癥的發生率降至最低[31]。

2017年美國放射學學會和美國近距離放射治療學會建議局部中高危前列腺癌患者行放射性粒子植入BT聯合外放射治療[31]。美國國立綜合癌癥網絡達成共識，EBRT與前列腺癌根治術一樣，是前列腺癌的一種根治性治療手段，療效好、適應證較廣以及并發癥較根治性手術少，適用于各期前列腺癌患者[32]。EBRT的主要特點是安全有效，不良反應如性功能障礙、尿路狹窄、尿失禁的發生率與手術相比更低[33]。采用粒子植入BT聯合EBRT的理由是對于局部高危前列腺癌患者，粒子植入BT只局限于前列腺腺體，而對于前列腺周圍的一些組織器官如精囊腺、盆腔的淋巴結作用差[34]。本文分析了粒子植入BT聯合EBRT對比單獨粒子植入BT和單獨EBRT對于中高危局限性前列腺癌患者的術后5年生化無進展生存時間、生存時間, 發現聯合治療無論是生化無進展生存時間還是生存時間，均優于單獨治療。其中粒子植入BT聯合EBRT對比單獨EBRT納入的是前瞻性隊列研究，說服力更強；雖然粒子植入BT聯合EBRT對比單獨粒子植入BT納入的是回顧性隊列研究，但設計方法及納入人群數量均有較強的說服力。本研究異質性較低，發表偏倚在可接受范圍內，對結論有較強的支持。本研究結果表明對于局部中高危前列腺癌患者，除了早期應用粒子植入BT外，有足夠的證據支持聯合EBRT能達到更好的效果。

綜上所述，有限證據表明單獨粒子植入BT對于低危前列腺癌患者,生化無進展生存時間、總生存時間以及胃腸道毒性均優于單獨EBRT，但尚需更多的前瞻性隊列研究證實該結論。較多的證據表明，粒子植入BT聯合EBRT相對于單獨粒子植入BT和單獨EBRT，中高危前列腺癌患者能夠獲得更長的生化無進展生存時間和總生存時間。眾多數據證實，粒子植入BT與EBRT在充分的適應證以及禁忌證下用于低、中、高危前列腺癌患者的治療，均能夠獲得較好的療效，隨著技術的革新，胃腸道副作用能夠得到更好的控制。

盡管我們通過制定嚴格的文獻納入標準和排除標準，充分應用異質性分析、敏感性分析以及發表偏倚等來控制影響研究的可信度，但是由于Meta分析屬于觀察性研究，其結果可能會受到偏倚、混雜等因素的影響，加之本文納入了大量回顧性隊列研究，得出的結論尚需要更多的研究去證實和辯證。外放射治療進展較快，本次納入的研究時間跨度較大，可能造成放療精準度不一，所以對于胃腸道毒性的研究可能存在一定的差異，該方面的數據有待進一步研究。各納入研究所用射線能量及患者的一般情況不完全相同，這些差異也可能會影響Meta分析結果的真實性。對于相同結局指標的比較，各納入研究的隨訪時間不完全相同，也可能影響合并結果的真實性。