誘導化療聯合同期調強放化療與單純同期調強放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效比較

馮成軍，陳紹俊，楊 慧，陳達桂，陳海輝，黃海欣

(廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005)

鼻咽癌在我國華南及香港地區高發，其與遺傳易感性、環境因素及EB病毒感染等有關。早期鼻咽癌治療效果好，預后好，但局部中晚期鼻咽癌治療效果相對欠佳，預后相對差。同期放化療是目前鼻咽癌的基本治療策略。但對誘導化療能否增加同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效、改善患者的預后目前仍存在爭議[1-3]。調強放療在劑量學及放射生物效應方面較傳統放療更具優勢，從而有可能改變原有治療方法對生存的影響。因此，我們設計本研究，旨在對比誘導化療聯合同期調強放化療與單純同期調強放化療是否能改善患者的預后。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2011年1月至2017年1月在我院經病理確診的初治鼻咽癌患者，經影像學檢查臨床分期為Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期,所有患者均接受調強放療加單藥順鉑同步化療，根據患者治療耐受性，同步化療2～3周期。共278例患者符合上述入組標準，其中男201例，女77例；年齡21～75歲，中位年齡52歲；臨床分期：Ⅲ期107例，Ⅳa期137例，Ⅳb期34例。所有患者分為誘導化療聯合同期調強放化療組(133例)和單純同期調強放化療組(145例)。2組患者的一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2調強放療2組患者均接受調強放療。靶區勾畫根據國際輻射單位與測量委員會相關規定執行。處方劑量：GTVnx 66～70.2 Gy，GTVnd 66～70.2 Gy，CTV1 60～66 Gy，CTV2 50～56 Gy，每天1次，每周5次，共30～33次。危及器官限量參考美國放療腫瘤協助組相關規定制定。

1.3化療誘導化療用PF(氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；順鉑75 mg·m-2,分1～3 d)或TP(多西他賽75 mg·m-2,第1天；順鉑75 mg·m-2,，分1～3 d)或TPF(多西他賽75 mg·m-2,第1天；氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；順鉑75 mg·m-2,分1～3 d)方案，上述方案均21 d為1周期，化療2～3周期。同期調強放化療在誘導化療結束后3周開始。同步化療采用單藥順鉑三周方案(80 mg·m-2，第1天，每21 d 給藥1次，共2～3次)。

表1 278例局部中晚期鼻咽癌患者臨床病理特征 n(%)

1.4療效評價與觀察指標近期療效評價包括在誘導化療結束后及同期調強放化療結束后3個月時的療效評價比較，評價參照RECIST 1.1標準。不良反應評價參照NCI-CTCAE 3.0標準。放射性損傷評價參照RTOG標準。計算5 a生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率。

1.5隨訪治療結束后2 a內，每3個月復查1次，3～5 a每6個月復查1次，5 a以上每1 a復查1次。復查項目包括鼻咽鏡、鼻咽部+頸部MRI或CT、胸部X線片或CT、腹部彩超或CT、骨ECT、相關實驗室檢查等。

1.6統計學處理采用SPSS 21.0進行統計分析，計數資料比較用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法計算生存率，用log rank檢驗比較生存曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1近期療效誘導化療結束時，誘導化療聯合同期調強放化療組中有10例CR(7.5%)，89例PR(66.9%)，21例SD(15.8%)，疾病獲益率為90.2%。同期調強放化療結束后3個月，誘導化療聯合同期調強放化療組中有99例CR(74.4%)，34例PR(25.6%)。單純同期調強放化療組有97例CR(66.9%)，48例PR(33.1%)。2組疾病獲益率均為100.0%。2組疾病獲益率比較差異無統計學意義(P=0.169)

2.2遠期療效隨訪時間截止到2017年12月，中位隨訪時間67.7(7～84)個月。誘導化療聯合同期調強放化療組與單純同期調強放化療組的5 a生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率分別為82.7%和82.1%、84.3%和81.4%、78.8%和73.2%，差異均無統計學意義(P>0.05)。亞組分析顯示，局部T早期N晚期(T1～2N2～3期)的患者共120例,其中誘導化療聯合同期調強放化療組55例，單純同期調強放化療組65例。2組5 a生存率、無遠處轉移生存率分別為 85.5% 和76.9%(P=0.043)、72.7%和48.6%(P=0.039)。2組5 a局部控制率比較差異無統計學意義(P>0.05)。局部T晚期N早期(T3～4N0～1期)的患者共126例，其中誘導化療聯合同期調強放化療組62例，單純同期調強放化療組64例,2組5 a生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 278例局部中晚期鼻咽癌不同治療模式的療效比較及亞組分析

2.3不良反應2組最常見的不良反應主要為血細胞減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎及放射性皮炎，其中誘導化療聯合同期調強放化療組的血液和消化系統不良反應較單純同期調強放化療組明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。全組無治療相關死亡發生。見表3。

表3 278例局部中晚期鼻咽癌患者不同治療模式的Ⅲ、Ⅳ度不良反應比較 n(%)

3 討論

放化療綜合治療是中晚期鼻咽癌主要的治療方法，同期放化療是美國NCCN指南至今仍推薦的標準治療模式[4-5]，但誘導化療的地位及其與同期放化療聯用的療效有待明確。由于各種文獻報道不同，很難具體評價最佳化療方案及其對于生存的影響，有些研究資料存在種族等差異，如歐美國家就診病期相對晚，遠處轉移較多(36%～51%)；放療技術的差異，如調強放療滿足靶區的高局部控制率，從而有可能改變既往基于常規放療技術下這些不同治療模式對總生存的影響。其次化療方案的選擇可能也是影響生存的重要因素。在調強放療的時代，積極開展相應的Ⅲ期臨床試驗是目前鼻咽癌領域研究的重大課題和熱點問題。

誘導化療是否提高同期放化療的臨床療效目前仍存在爭議。一項Ⅱ期隨機臨床研究[6]提示2周期TP方案誘導化療可以提高同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的3 a生存率(94.1%vs67.7%，P=0.012)，3 a疾病無進展生存時間亦有延長趨勢，但該研究樣本量較少。研究[7-8]發現TPF方案誘導化療有較高的治療有效率。一項國內前瞻性Ⅲ期隨機臨床研究[9]共納入480例局部晚期鼻咽癌(排除T3～4N0期)，分別接受3周期TPF方案誘導化療序貫同期放化療(241例)或單純同期放化療(239例)，結果示，3 a無失敗生存率、總生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率分別為80%和72%(P=0.034)、92%和86%(P=0.029)、92%和89%(P=0.120)、90%和83%(P=0.031)，該研究的5 a生存數據尚未發表。上述研究提示誘導化療可能可以提高同期放化療的臨床療效。

然而，較多臨床研究亦發現誘導化療不能提高同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效[10-11]。Song等[12]回顧性研究發現單純同期放化療比誘導化療序貫同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌(Ⅱ～Ⅳb期)的5 a局部無復發生存率更高(85%vs72%,P=0.014),2組間的5 a無遠處轉移生存率、疾病無進展生存率、總生存率均無差異，亞組分析顯示IV期和小于60歲的鼻咽癌患者疾病無進展生存率和無遠處轉移生存率在誘導化療組中更高。該研究提示誘導化療組的局部復發率更高，考慮是因為誘導化療導致的不良反應增加，導致后續放化療的治療強度降低，引起局部復發率增加，同時該研究誘導化療組的患者更多采用調強放療，2組間放療的一般資料不匹配，可能對結果也產生影響。一項Ⅱ期隨機臨床研究發現3周期紫杉醇+表柔比星+順鉑方案的誘導化療不能提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的有效率、3 a無進展生存率和3 總生存率，多因素分層分析顯示年齡<50歲、PS評分0分、Ⅱb和Ⅲ期的患者可從誘導化療中獲益[13]。在Tan等[14]的研究中共納入172例局部晚期鼻咽癌，分別接受3周期吉西他濱+卡鉑+紫杉醇方案的誘導化療序貫同期放化療及單純同期放化療，結果示3 a總生存率、疾病無進展生存率、無遠處轉移生存率比較差異均無統計學意義，對N分期的分層分析亦提示無統計學意義。上述2項研究均選擇非常規的誘導化療方案，這可能會影響治療效果。既往一項Meta分析提示誘導化療聯合同期放化療與單純同期放化療及同期放化療聯合輔助化療三者的療效相似[15]。最新的Meta分析亦顯示誘導化療聯合同期放化療與單純同期放化療在總生存率、疾病無進展生存率、局部控制率等方面無明顯差異，但誘導化療的無遠處轉移生存率比單純同期放化療高[1, 16]。

目前不同的研究結論不一致的原因可能有：1)誘導化療方案的選擇。目前常規的誘導化療方案有PF、TP和TPF方案。其中PF方案化療強度最弱，TPF方案強度最大，效果也最好，但強度大的誘導化療方案治療相關不良反應亦較大，亦會影響后續同期放化療的治療強度，從而影響治療效果。因此，更高強度的化療方案對患者的要求亦較高，隨機臨床研究中患者一般經過嚴格篩選，一般狀況好，治療依從性好，也會影響治療效果；而回顧性研究的患者一般狀況總體要差。我們的研究亦提示TPF方案較PF方案有更高的5 a生存率、局部控制率和無遠處轉移生存率；2)誘導化療和同期化療的次數。不同化療周期數可能會影響最終療效；3)放療方式。既往研究中的放療方式有調強放療，也有三維適形放療及普通放療，不同的放療方式與化療聯合可能會產生不同的效果；5)患者一般臨床資料不一致，如年齡組成、腫瘤分期等，而有研究提示年齡、腫瘤分期等是誘導化療療效的預后因素[12]。因此，對于誘導化療能否提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效需進一步研究。

我們的研究發現誘導化療不能提高同期放化療的5 a生存率、局部控制率和無遠處轉移生存率。然而，亞組分析顯示，局部T早期N晚期誘導化療組和單純同期放化療組的5 a總生存率、無遠處轉移生存率差異均有統計學意義。而局部T晚期N早期2組5 a總生存率、局部控制率、無遠處轉移生存率差異均無統計學意義。這提示誘導化療可以殺死高轉移傾向的鼻咽癌(N晚期)遠處微轉移的腫瘤細胞，從而提高遠處轉移控制率和生存時間。而誘導化療不能提高局部T晚期腫瘤的疾病控制率，原因可能與誘導化療增加治療不良反應，導致后續同期放化療治療強度降低有關。而另一項回顧性研究提示誘導化療聯合同期放化療不能提高N晚期(T1～4N2～3期)鼻咽癌患者的總生存時間、局部控制率和無遠處轉移生存率[11]。這可能與該研究誘導化療未采用TPF方案有關，同時該研究進行N晚期亞組分析時將局部T晚期(T3～4)病例亦納入。

我們的研究還顯示，誘導化療組的血液和消化系統不良反應較單純同期放化療組明顯增加，這與之前相關研究的報道一致[6, 9, 11]。因此，我們在選擇誘導化療時，需結合患者治療的耐受性，Fountzilas等[13]的研究也提示PS評分好的患者更有可能從誘導化療中獲益。

綜上所述，我們的研究提示誘導化療不能提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效，但局部T早期N晚期的患者有可能從誘導化療中獲益，需進一步研究。因此，我們考慮，在調強放療的時代，誘導化療應結合臨床病理特征，優化分層進行治療,同時我們需注意誘導化療帶來的血液和消化系統不良反應的增加，選擇合適的患者治療。