陰莖原發性黑色素瘤兩例并文獻復習

王 歡，楊錦建，王 軍，刁長英，丁亞飛，徐進松，趙 彤，陳丹玉，李紅坤，賈占奎

1)鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科;河南省泌尿外科研究所 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院病理科 鄭州 450052

原發性惡性黑色素瘤在泌尿生殖系統罕見，占黑色素瘤病例的比例不超過0.1%，目前全球報道陰莖原發性惡性黑色素瘤220例，多發生于陰莖頭[1]。作者回顧分析了2013年12月至2017年10月鄭州大學第一附屬醫院收治的2例陰莖黑色素瘤患者的臨床資料，并結合文獻復習報道如下。

1 臨床資料

例1，患者男，23歲，自訴6個月前于龜頭發現黑色腫物，米粒大小，漸進性增大，2個月前冠狀溝處繼發相同黑色腫物，遂于2013年12月就診。入院后查體：陰莖龜頭處腫物，大小約1.5 cm×1.5 cm，表面有潰爛、滲出；冠狀溝處可見黑色硬結，大小約1.0 cm×1.0 cm;兩側腹股溝未捫及腫大淋巴結。血常規、尿常規檢查均正常；血清腫瘤標志物：

甲胎蛋白(AFP)為2.94 μg/L，癌胚抗原(CEA)為10.76 μg/L，CA125為25.80 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3為48.19 U/mL，CA72-4為97.37 U/mL，非小細胞肺癌抗原CYFRA21-1為56.18 μg/L，鐵蛋白(FERR)為765.90 μg/L，神經元特異性烯醇酶(NSE)為18.06 μg/L。患者行超聲及胸+全腹部CT未見異常。結合病史及體征，考慮陰莖腫瘤可能性大。細針穿刺送病理，結果顯示：(陰莖)黑色素瘤。完善術前準備后行陰莖部分切除術。術后病理(圖1)：(陰莖)惡性黑色素瘤。免疫組化：HMB45(+)，S-100(+)，Melan-A(+)，CK(散在+)，SMA(-)，CD68(-)，CK5/6(-)，Ki-67(40%+)。術后隨訪48個月，體格檢查正常，查腫瘤標志物均在正常范圍，行盆腔MRI檢查未見復發及遠處轉移。

A：術后切除陰莖組織HE染色顯示腫瘤細胞彌漫分布，細胞核大深染，細胞質黑色素廣泛分布，部分區域核仁明顯；B：免疫組化結果顯示HMB45呈強陽性

圖1例1患者術后病理學檢查結果(×100)

例2，患者男，65歲，自訴1個月前于冠狀溝處發現黑色腫物，遂于2017年5月就診。入院后查體：陰莖冠狀溝處腫物，大小約3.0 cm×2.0 cm，表面無潰爛，無明顯滲血，無觸痛，兩側腹股溝可捫及多枚腫大淋巴結，質地硬，無明顯觸痛。血常規、尿常規檢查均正常；血清腫瘤標志物：AFP為2.85 μg/L， CEA為10.78 μg/L，CA125為26.50 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3為48.50 U/mL，CA72-4為98.26 U/mL，CYFRA21-1為58.10 μg/L，FERR為785.10 μg/L，NSE為16.86 μg/L。盆腔MRI示：雙側腹股溝區多發淋巴結，左側股骨干上段異常信號影。PET-CT示：雙側腹股溝多發淋巴結代謝活躍，左側股骨代謝活躍，遠處轉移不排除。完善術前準備，術中冰凍切片示惡性腫瘤，遂行陰莖部分切除術。患者術后病理：(陰莖)惡性黑色素瘤。免疫組化：EMA(-/+)，CK(-)，S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，CD3(-)，CD20(-)，Ki-67(約40%+)，CD10(-)，MUM-1(-)。腹股溝淋巴結穿刺活檢證實淋巴結轉移。術后規律行“恩度+達卡巴嗪”化療5個周期。隨訪9個月余，查腫瘤標志物較術前無明顯變化。盆腔MRI示：雙側腹股溝區多發淋巴結，其中左側腹股溝區較大腫大淋巴結較術前稍小，左側股骨干上段異常信號較術前無明顯變化，未見臨床進展。

2 討論

惡性黑色素瘤來源于機體產黑色素細胞，是一種惡性程度較高的腫瘤，表現為色素沉著及逐漸增大的結節，部分患者甚至可出現出血、潰瘍、疼痛等[2-3]。我國惡性黑色素瘤發病率較低，但近年來有上升趨勢，年增長率3%～5%[4]。陰莖原發性惡性黑色素瘤臨床罕見，Muchinson于1859年報道了第一例[1]。陰莖黑色素瘤占所有陰莖腫瘤的1%，占全身黑色素瘤的比例不超過0.1%，患者高發年齡50～70歲[5]。陰莖黑色素瘤多發生于陰莖頭，其次是冠狀溝[6]，本組2例患者均發生于陰莖頭。關于該腫瘤的組織來源，目前普遍認為是源自神經外胚層的黑色素細胞惡變而來[1]。痣是黑色素細胞惡變的重要因素，惡變率為3%～27%[7]。惡變的危險因素還包括日照時間、人種以及家族史等[5]。

本病診斷依賴臨床表現、影像學以及病理組織學檢查，確診則須依靠病理學的免疫組化檢查。陰莖惡性黑色素瘤患者主要表現為陰莖表面藍黑色色素沉著斑塊或丘疹，形狀不規則，病變范圍增長較快，表面可發生潰瘍，或有新的色素病損出現。病損通常來源于長期存在的痣。本組2例患者均有陰莖痣的病史，且痣的病史均較長，例1患者陰莖痣病史長達7 a。痣的長期病史導致患者對痣長期發生的惡變不夠重視，進而導致診斷延遲。患者通常無癥狀，但在晚期階段可能有排尿困難、血尿等癥狀，極少數患者會發生尿瘺。

影像學檢查主要用于確定臨床分期，胸部X線、全身CT以及PET-CT等可以用來確定分期。例2行PET-CT檢查，發現遠處轉移。

陰莖黑色素瘤的確診依靠病理學檢查，光鏡下：非典型連接細胞的活性增加，真皮層色素細胞脫落，細胞呈多角形、梭形，呈團塊狀或彌散分布，核大且不規則，胞質中含大量黑色素顆粒。免疫組化通常HMB45、S-100蛋白抗體染色陽性[8]。除此之外，黏膜黑色素瘤或永久性陽光照射區域會使c-Kit基因發生突變，可以作為診斷及預后的標志[1]。本組2例患者病理表現完全符合，同時免疫組化顯示S-100(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)，所以診斷明確。

由于臨床數據有限，迄今陰莖黑色素瘤的治療還沒有公認的最佳治療方案。如果黑色素瘤出現在陰莖皮膚或外部包皮上，一些學者[9]認為可以按照皮膚黑色素瘤的治療方式進行處理，然而如果出現在陰莖頭及內部包皮，應當按照黏膜組織來源的黑色素瘤進行更加積極的治療，這一來源一般預后不良。van Geel等[10]則根據66例黑色素瘤患者的治療與預后認為，無論黑色素瘤起源哪一類組織，最重要的預后因素是臨床分期。有研究[11]也證實浸潤范圍及深度是預后的重要影響因素。因而，陰莖黑色素瘤患者可以按照皮膚黑色素瘤的分期方法進行臨床分期。

陰莖黑色素瘤的治療目前以外科手術為主，手術方式的選擇尚無明確標準。來自梅奧診所的Stillwell等[12]報道了66 a間接受治療的11名患者，這是迄今為止最大的一組陰莖黑色素瘤患者研究。所有患者均采取保留陰莖的手術方式，其中6例為龜頭切斷，3例為局部切除，2例為遠端切除。11例患者中有5例(45%)無病生存；所有病變浸潤深度<2.5 cm，包括一些淋巴結陰性的T3期患者都獲得了無病生存。本組例1患者行陰莖局部切除術，術后4 a無復發及轉移，同樣說明了保留陰莖的可行性，極大提高了患者的生活質量。

陰莖黑素瘤患者腹股溝區淋巴結的治療仍然存在爭議。盡管所有陰莖黑色素瘤患者的腹股溝淋巴結轉移的總體發病率一直在43%～62%，但早期患者的轉移發生率明顯較低[13]，因此應結合臨床分期進行治療。當體格檢查陽性時，前哨淋巴結活檢是必要的檢查手段。若前哨淋巴結活檢陽性，則行淋巴結清掃術。而當體格檢查陰性時，也不能完全排除；為減少不必要的雙側腹股溝淋巴結清掃，有學者[14]采取閃爍掃描照相技術識別深部的前哨淋巴結進行活檢。

化療用于有淋巴結轉移患者的輔助治療。有文獻[1]報道DTIC、BCNU、順鉑和他莫昔芬6個周期的聯合化療效果最好，治療反應率在15%～45%。達卡巴嗪和順鉑是目前治療黑色素瘤的主要化學藥物，聯合生物治療能夠顯著提高化療的有效性及安全性[15]。本組例2患者利用“恩度+達卡巴嗪”化療5個周期，效果良好，未見臨床進展。

總之，早期發現是有效治療的關鍵，早期識別、早期積極手術治療和有效的輔助治療是改善患者預后的重要因素。