高同型半胱氨酸血癥與代謝綜合征及其組分相關性的研究

黃 芳，卜昆鵬，黃 慧，李必迅*

（1.廣西醫科大學研究生院，廣西 南寧 530021；2.廣西壯族自治區腫瘤醫院，廣西 南寧 530021）

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組包含肥胖、血脂異常、高血糖以及高血壓等代謝紊亂，嚴重影響機體健康的癥候群。全球大約有四分之一的成年人患有MS，其死于心臟病或中風的風險是無MS人群的2倍，MS聚集了一組心臟病的危險因子：糖耐量受損或糖尿病、腹型肥胖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇和高血壓，從而被認為是心血管疾病流行的促進力量，其每一單個組分都增加心血管相關死亡的風險[1]。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種非蛋白質含硫蛋氨酸代謝的氨基酸產物，人體內的Hcy主要來源于食物攝取的蛋氨酸。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy)與心血管疾病密切相關，可導致動脈粥樣硬化、血管壁硬化、血栓形成等[2-6]。Hcy水平升高對內皮細胞有損傷作用，使內皮功能失調，一氧化氮（NO）和內皮素（ET）的合成與釋放失衡，從而促進與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌收縮，誘發血管痙攣、血小板聚集及粘附，促進血栓形成[6]。有資料顯示冠心病患者中Hcy＞15 μmol/L時，4年隨訪中死亡率為24.7%,而Hcy＜9 μmol/L時，死亡率為3.8%；Hcy每升高4 μmol/L，心肌梗死相對危險性增加1.41倍[7]。Wald DS等[8]通過meta分析得出：血漿Hcy每下降3 μmol/L就可以使缺血性心肌病的發病風險降低16%，深靜脈血栓形成的風險下降25%，以及中風的風險降低24%。

MS和HHcy均為心血管疾病的危險因素，都對內皮細胞具有損傷作用、使血管平滑肌收縮、血管痙攣等，從而導致心血管疾病的發生，但兩者之間是否存在關聯作用仍存在爭議。已有研究表明MS患者動脈粥樣硬化的發生與高Hcy水平有密切關系[2],MS患者具有較高水平的Hcy，因此Hcy水平升高可以作為動脈粥樣硬化發展的潛在標記[3]。但也有研究認為血Hcy與MS及其組分之間無相關性，認為二者可能存在不同的致心血管疾病的機制[9]。鑒于國內外關于MS與Hcy相關性的研究較少，且觀點不一致，本研究旨在對南寧市某社區人群MS與Hcy的相關性進行橫斷面研究，為心血管疾病的預防和早期診斷提供依據，降低心血管疾病的發病率和死亡率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采取隨機、整體抽樣調查的實驗流行病學研究方法，選取廣西南寧市某高校社區30歲以上職工（包括離退休職工）603人進行橫斷面流行病學研究。排除資料缺失、服用維生素B12和（或）葉酸、懷孕、具有甲狀腺功能減退、痛風及嚴重肝腎疾病病史等，共收集資料完整的調查對象554人。

1.2 實驗方法

(1)對納入對象進行問卷調查，收集個人基本信息（性別、年齡等）、個人嗜好（吸煙、飲酒、運動等）、既往病史及家族史、藥物服用情況（服用維生素B12和（或）葉酸等）等。(2)由經過嚴格培訓的專業人員對參加人員進行體格檢查，包括：身高、體重、腰圍、臀圍、血壓的測量，采用通過國際標準（歐洲高血壓學會）認證的上臂式電子血壓計測量血壓。計算體質量指數=體重（kg）/[身高（m）2]。(3)血液標本的采集：所有受檢者抽血前禁食8～14小時，取前臂靜脈血，抽取的血樣立即離心并低溫保存，并于2小時內進行檢測。生化指標測定包括：同型半胱氨酸（Hcy）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（Fasting blood-glucose，FBG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）等，Hcy：采用循環酶法；TG、HDL-C：采用甘油磷酸氧化法一過氧化酶法；FBG：采用己糖激酶法,試劑盒均購自德國羅氏公司，檢測儀器用日本羅氏c501生化分析儀。

1.3 診斷標準

（1）代謝綜合征：根據《2017年版中國2型糖尿病防治指南》[10]，我國關于代謝綜合征的診斷標準如下：①腹型肥胖(腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm）；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：血壓≥130/85 mmHg及(或)已確認為高血壓并治療者；④空腹TG≥1.70 mmol/L；⑤空腹HDL-C＜1.04 mmol/L，非MS組納入標準：無MS任意組分的健康人群。

（2）高同型半胱氨酸血癥：Hcy的正常參考值為(5～15) μmol/L，超過15 μmol/L稱為高同型半胱氨酸血癥[11]。

1.4 統計學處理

采用stata軟件進行統計分析。雙變量根據變量性質進行相關分析，其中，分類變量與連續變量采用t檢驗進行相關分析，雙分類變量采用卡方檢驗進行相關分析。在相關分析的基礎上，控制性別、年齡、吸煙、飲酒、運動等混雜因素，以Hcy為因變量，以MS及其各組分為自變量，分別做logistic回歸分析，P＜0.05視為統計結果顯著。

2 結 果

2.1 研究人群特征

本研究共納入554例研究對象，分為MS組和非MS組。MS組87人，其中男性57人，女性30人；平均年齡55.827歲；平均身高163.289 cm；體質量指數26.773 kg/m2。非MS組467人，其中男性165人，女性302人；平均年齡45.948歲；平均身高161.051 cm；體質量指數22.835 kg/m2。見表1。

表1 兩組的樣本特征分析

2.2 代謝綜合征及其各組分與Hcy的相關分析

MS組、高甘油三酯組、低HDL-C組、腹型肥胖組和高血壓組較正常組的HHcy發生率均較高，且發生率差異均具有統計學意義（P＜0.001）。血糖異常組較正常組的HHcy發生率差異無統計學意義（P0.05）。見表2。

表2 代謝綜合征及其各組分HHcy的發生率

2.3 混雜因素與Hcy的相關分析

性別、年齡與HHcy發生率差異均具有統計學意義（P＜0.001）。吸煙組與不吸煙組、飲酒組與不飲酒組、運動組與不運動組的HHcy發生率差異均無統計學意義（P0.05）。見表3。

表3 混雜因素與Hcy的相關分析

2.4 代謝綜合征及其各組分與Hcy的多元回歸分析

控制性別、年齡、吸煙、飲酒和運動等混雜因素，以Hcy為因變量，以MS及其各個組分為自變量的logistic回歸分析，其結果如下：MS組發生HHcy的概率是非MS組的1.829倍，HDL-C降低組發生HHcy的概率是HDL-C正常組的1.921倍，腹型肥胖發生HHcy的概率是非肥胖組的1.901倍，且統計結果顯著（P均＜0.05），甘油三酯升高組發生HHcy的概率是甘油三酯正常組的1.272倍，高血壓組發生HHcy的概率是血壓正常組的1.183倍，統計結果不顯著（P均＞0.05）。血糖異常組發生HHcy的概率是血糖正常組的0.750倍，但統計結果不顯著。見表4。

表4 代謝綜合征及其各組分對高同型半胱氨酸血癥的比值比

3 討 論

Hcy在體內不能合成，它是蛋氨酸在體內代謝生成的。Hcy在體內有兩種代謝途徑：一是通過再次甲基化作用轉化為甲硫氨酸；二是進入轉硫基通路在胱硫醚-β-合成酶（CBS）及其輔酶維生素B6的催化下與絲氨酸結合通過兩步反應形成半胱氨酸和α-酮丁酸[12]。Hcy合成蛋氨酸需要葉酸和維生素B12的參與，需要在維生素B6參與下形成胱硫醚，當體內葉酸和維生素B6、B12缺乏時就會影響Hcy代謝。N5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是甲硫氨酸-葉酸代謝中的關鍵酶，胱硫醚-β-合成酶是Hcy代謝轉硫基過程中的重要酶，此外還有甲硫氨酸合成酶、S-腺苷蛋氨酸還原酶等，這些酶的缺陷也會影響Hcy的代謝，使血中Hcy水平升高。HHcy的發生有如下四種常見原因：①富含蛋氨酸的飲食；②缺乏維生素（B12、B6和葉酸）；③遺傳代謝障礙：胱硫醚-β-合酶、甲硫氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶；④腎功能減退[13]。

本研究顯示MS及其主要組分（高甘油三酯、低HDL-C、腹型肥胖和高血壓）與HHcy顯著相關。這與隋豐秋[14]的研究結果相似，其研究發現MS人群較非MS人群血Hcy水平高；MS的組分中，高血壓或血壓升高、低HDL-C血癥、糖尿病或空腹血糖升高較正常人群血Hcy水平升高。劉思波[15]的研究也表明高血壓、脂代謝紊亂、肥胖及MS等人群更容易導致HHcy的發生，并認為Hcy的升高與胰島素抵抗相關。

劉璐璐[16]等對高Hcy血癥與危險因素的Logistic回歸分析提示高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇是高Hcy的危險因素，但具體機制尚未清楚。而李宗鋒[17]等的研究發現高脂血癥患者的葉酸和維生素B12水平低于血脂正常者，同型半胱氨酸高于血脂正常者，說明葉酸和維生素B12可作為高脂血癥患者高Hcy血癥的標志。本研究在控制性別、年齡、吸煙、飲酒和運動這些與Hcy升高有關的因素后，MS、HDL-C降低和腹型肥胖者發生HHcy的概率仍顯著高于正常組，且具有統計學意義（P均＜0.05），高甘油三酯、高血壓組發生HHcy的概率顯著高于正常組，但統計結果無統計學意義（P均＞0.05）。MS及其各個主要組分的異常導致HHcy，可能的原因是：①MS及其各個組分的異常影響Hcy代謝相關酶的活性，使Hcy不能正常代謝，導致血液中Hcy水平升高；②高甘油三酯、低HDL-C及腹型肥胖者發生HHcy的概率顯著高于正常組，可能是高脂血癥患者的葉酸和維生素B12水平較低，導致Hcy代謝障礙，使血Hcy水平升高；③葉酸的良好來源是水果和蔬菜（尤其是綠葉蔬菜），而MS和高脂血癥患者可能存在膳食結構不合理，進食蔬菜、水果的比例較低，導致葉酸攝入不足，影響Hcy代謝，也會使Hcy水平升高。

MS和HHcy均可促進心血管疾病的發生和發展，本研究提示MS患者具有較高水平的Hcy的風險更大。為預防和減小HHcy發生的風險，一方面應重視MS患者Hcy的檢測，早期發現HHcy，為預防和早期診斷心血管疾病提供依據。另一方面要同時重視MS及HHcy的治療，從而減少心血管疾病的發病率和死亡率。

本研究雖然對MS與Hcy的相關性做了充分的分析研究，但也有不足之處，主要在于通過截面數據的統計分析，無法準確得到MS與Hcy的因果聯系。要獲得MS與Hcy之間的因果聯系，還需要進行時間序列研究，這也是未來研究的重要思路。