活血內(nèi)異方對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者白細(xì)胞介素6及前列腺素F2α的影響

龔文婧,邵 超,梁 婧

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 102600)

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位生長、浸潤，可引起反復(fù)出血、疼痛、不孕、結(jié)節(jié)或包塊等，是一種常見的雌激素依賴性、自身免疫性疾病[1]。子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見的疑難病，多發(fā)于30～40歲的女性，嚴(yán)重影響其健康和生活質(zhì)量。痛經(jīng)、月經(jīng)異常是子宮內(nèi)膜異位癥的主要癥狀，80%患者均有不同程度的痛經(jīng)。筆者自擬活血內(nèi)異方治療子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組擬定的《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[2]制定子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性痛經(jīng)，痛經(jīng)進(jìn)行性加重；或伴慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛等。②體格檢查：子宮多后位固定；宮骸韌帶、直腸子宮陷凹或后彎窿可扣及觸痛結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小不等；盆腔壓痛；附件區(qū)囊性或粘連包塊。③影像學(xué)檢查：B型超聲檢查提示卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，可見附件區(qū)無回聲區(qū)，內(nèi)有密集光點(diǎn)。④實(shí)驗(yàn)室檢查：血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)水平多為輕、中度升高；抗子宮內(nèi)膜抗體(endometrial antibody,EMAb)陽性。⑤腹腔鏡檢查：腹腔鏡檢查或腹式手術(shù)見盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶，病理結(jié)果確診者。符合前4項(xiàng)中至少1項(xiàng)，結(jié)合第5項(xiàng)，即可診斷為子宮內(nèi)膜異位癥。

1.1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]的中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：經(jīng)前或經(jīng)期下腹墜脹疼痛拒按，或痛引腰骶，甚則伴有嘔吐、昏厥，或經(jīng)行前后墜脹欲便。次癥：經(jīng)量或多或少，行而不暢；色黯，夾有血塊，塊下痛減；盆腔有結(jié)節(jié)、包塊；乳房脹痛，胸悶不舒，或經(jīng)前煩躁易怒。舌象：舌紫黯，邊尖有瘀斑、瘀點(diǎn)；脈象：脈弦或澀。主證必備，次癥兼2項(xiàng)以上，結(jié)合舌象、脈象即可辨為氣滯血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡22～45歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期及哺乳期婦女；②患者合并子宮肌瘤、心血管疾病及血液系統(tǒng)疾病等其他嚴(yán)重疾病；③本次研究前已使用其他藥物治療；④未按規(guī)定要求服藥者，無法判斷療效者，或資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑤對(duì)所用藥物過敏者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者中途退出臨床研究；②研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)致不宜繼續(xù)參加研究者；③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤選入者。

1.5 一般資料 60例患者均為2016年5月至2017年5月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)婦科門診確診為子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)者。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組：觀察組30例，年齡20～45歲，平均年齡(31.31±8.93)歲，病程0～2年，平均病程(0.97±0.45)年；對(duì)照組30例，年齡20～45歲，平均年齡(32.13±8.14)歲，病程0～2年，平均病程(1.01±0.15)年，兩組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡t=0.372，P=0.711；病程t=0.462,P=0.646)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 觀察組 口服活血內(nèi)異方(由葛根30 g，黃芪、黨參各15 g，三棱、莪術(shù)、延胡索各10 g，甘草6 g，血竭、水蛭、三七、蒲黃、五靈脂各5 g組成，華潤三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，自月經(jīng)周期第5天開始服用,每日1劑，分2次服用,連續(xù)服用21 d。

2.1.2 對(duì)照組 采用去氧孕烯炔雌醇片(商品名為媽富隆，批號(hào)905895，荷蘭歐加農(nóng)公司)治療，自月經(jīng)周期第5天開始服用，每日1次，每次1片，連續(xù)服用21 d。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定。治愈：經(jīng)行下腹或腰部疼痛消失，經(jīng)色、經(jīng)量正常，伴隨癥狀消失。好轉(zhuǎn)：經(jīng)行腹痛及腰部疼痛程度減輕，經(jīng)色、經(jīng)量正常，伴隨癥狀好轉(zhuǎn)。無效：經(jīng)行腹痛及腰部疼痛程度無改變，經(jīng)色、經(jīng)量及伴隨癥狀無改變。

2.2.2 痛經(jīng)程度判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《實(shí)用中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)痛經(jīng)程度進(jìn)行評(píng)估：腹痛難忍2分，腹痛明顯1分，坐臥不寧2分，休克4分，面色蒼白1分，冷汗淋漓2分，四肢厥冷2分，需臥床休息2分，影響工作學(xué)習(xí)2分，伴腰部酸痛1分，伴惡心嘔吐1分，伴肛門腹脹1分。

2.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 于治療前月經(jīng)周期第3～5 天及治療后首次月經(jīng)來潮3～5 d，空腹抽取患者靜脈血檢測(cè)CA125、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、前列腺素F2α(prostaglandin F2α, PGF2α)水平。

3 結(jié)果

3.1 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

3.2 兩組治療前后痛經(jīng)積分比較 兩組患者治療前痛經(jīng)積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前比較，兩組治療后痛經(jīng)積分均顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后痛經(jīng)積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.3 兩組治療前后CA125、IL-6、PGF2α水平比較 兩組治療前后CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前IL-6、PGF2α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組治療前后IL-6、PGF2α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后IL-6、PGF2α水平均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CA125、IL-6、PGF2α水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 討論

子宮內(nèi)膜異位癥為婦科常見疑難病，西醫(yī)治療多采用激素類藥物對(duì)抗或抑制卵巢的周期性內(nèi)分泌刺激，如去氧孕烯炔雌醇、戈舍瑞林，但這些藥物不良反應(yīng)多，且停藥后病情易反復(fù)，患者依從性差。中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)具有療效肯定、毒性和不良反應(yīng)小、可長期服用等特點(diǎn)，在子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的防治中具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。

子宮內(nèi)膜異位癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“痛經(jīng)”范疇，周期性子宮內(nèi)膜出血為其基本病理變化。血瘀是本病的病理基礎(chǔ)，沖任瘀阻胞宮，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)血流通受礙，不通則痛。瘀血既是病理產(chǎn)物，又對(duì)疾病發(fā)展產(chǎn)生影響。《女科準(zhǔn)繩》：“婦人癥瘕，并屬血病，……，結(jié)為痞塊。”《婦人規(guī)》：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之……凡內(nèi)傷生冷或外受風(fēng)寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留，或憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行，總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣。”清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“凡肚腹疼痛，總不移塊，是血瘀。”[10-11]

子宮內(nèi)膜異位癥患者處于一種免疫功能降低狀態(tài)，逆流入盆腔和腹腔的內(nèi)膜碎片不能被正常地清除，并在雌激素、細(xì)胞因子作用下，形成異位病灶，產(chǎn)生臨床癥狀。輔助性T細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起著重要作用，IL-6作為T細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，可使子宮強(qiáng)烈收縮，局部缺血缺氧，出現(xiàn)炎性反應(yīng)，組織壞死，從而導(dǎo)致痛經(jīng)。IL-6可由多種免疫細(xì)胞合成，可調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子分泌，通過介導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)，促進(jìn)盆腔局部組織粘連，纖維化的免疫功能異常，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[12]。研究顯示，炎性反應(yīng)參與子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的發(fā)生，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液中IL-6水平均較高[13-14]。子宮內(nèi)膜異位癥患者VEGF、TNF-α、IL-6的表達(dá)與美國生育協(xié)會(huì)修訂的腹腔鏡診斷子宮內(nèi)膜異位癥評(píng)分系統(tǒng)分期rAFS分期呈明顯正相關(guān)[15-16]。PGF2α在女性生殖系統(tǒng)廣泛分布，研究顯示，子宮內(nèi)膜中PGF2α在月經(jīng)前2 d含量最高，可引發(fā)子宮強(qiáng)烈痙攣，從而產(chǎn)生疼痛。高濃度PGF2α與受體結(jié)合，因該類受體位于子宮螺旋小動(dòng)脈壁上，故引起子宮平滑肌強(qiáng)烈收縮，產(chǎn)生的酸性代謝產(chǎn)物不能及時(shí)消散，堆積在肌層及骨盆神經(jīng)末梢，使痛閾減低，強(qiáng)烈的收縮還導(dǎo)致子宮平滑肌血流減少，造成子宮處于缺血、缺氧狀態(tài)而引發(fā)痛經(jīng)。周宇平等[17]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者PGF2α水平較正常女性高，且隨痛經(jīng)程度增加。毛利云等[18]認(rèn)為內(nèi)異灌腸方通過降低患者腹腔液CA125及PGF2α濃度，從而減輕經(jīng)行腹痛、性交痛。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前痛經(jīng)積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組患者治療前痛經(jīng)程度相當(dāng)，具有可比性。兩組治療后痛經(jīng)積分均顯著降低，說明活血內(nèi)異方和媽富隆均可治療子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)。其中活血內(nèi)異方組治療后IL-6和PGF2α水平均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明活血內(nèi)異方可抑制炎性遞質(zhì)和前列腺素的釋放，減少疼痛產(chǎn)生。

氣滯血瘀是痛經(jīng)的常見證型，因此治療以調(diào)理沖任氣血為主。氣為血之帥，氣行則血行，活血內(nèi)異方中黃芪、黨參健脾益氣；三棱、莪術(shù)、延胡索破血行氣止痛。血瘀則成癥積，瘀血內(nèi)阻，不通則痛。方中水蛭破血消癥；葛根活血通經(jīng)；血竭、三七、蒲黃、五靈脂活血止痛。全方共奏行氣活血止痛之效。武梅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥治療最常用的單味藥為莪術(shù)，藥對(duì)中最常用的為三棱和莪術(shù)。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》：“三棱氣味俱淡，微有辛意；莪術(shù)味微苦，氣微香，亦微有辛意。性皆微溫，為化瘀血之要藥。以治……女子瘕，月閉不通，性非猛烈而建功甚速。”現(xiàn)代藥理研究表明，三棱化學(xué)成分主要為黃酮類、皂苷類、苯丙素類、揮發(fā)油等，主要有抗血小板聚集、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等藥理作用[6]。莪術(shù)具有抗腫瘤、抗血小板聚集等作用[7]。水蛭具有抗凝血、抑制血栓形成等作用，以中藥水蛭為主藥的活血化瘀法治療子宮內(nèi)膜異位癥療效確切[8-9]。鄭瑋琳等[10]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)的治療用藥當(dāng)中，活血化瘀藥所居頻次最高。對(duì)活血化瘀藥的研究亦證明，活血化瘀藥能抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，改善局部血液循環(huán)，改善盆腔瘀血病灶，糾正子宮內(nèi)膜異位癥患者的免疫失衡，有效改善臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)分泌激素水平和激素受體水平，抑制異位子宮內(nèi)膜組織血管生成，從而產(chǎn)生治療作用[20]。

綜上所述，活血內(nèi)異方可降低炎性因子釋放，從而減少疼痛遞質(zhì)的釋放，有效改善子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)，且不良反應(yīng)少。