固體制劑不同制粒方法的常見問題及特點(diǎn)分析

江寶成

（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

0 引言

固體制劑的制粒是指把粉末聚結(jié)成一定性狀、大小的顆粒的操作。制粒過程具有改善物料流動(dòng)性、可壓性，提高主料的混合均勻度，防止粉塵暴露等作用。良好的制粒方法能夠更好地提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。制粒通常分為濕法制粒和干法制粒兩種方式，每種方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，固體制劑生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)不同藥物的特性，選擇最佳的制粒方法。

1 濕法制粒

濕法制粒是在混合粉末（包含藥物）中加入黏合劑，將顆粒表面濕潤，靠黏合劑的架橋作用使粉末聚結(jié)在一起而制備成顆粒的方法。水是制粒過程中最常用的液體。濕法制粒流程通常為：制軟材→制濕顆粒→干燥→制粒與總混。濕法制粒的常見方法有：擠壓制粒、高速攪拌制粒、流化床制粒、噴霧制粒等。

1.1 擠壓制粒

擠壓制粒是把藥物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┲瞥绍洸暮螅脧?qiáng)制擠壓的方式使其通過一定大小的篩網(wǎng)或孔洞的制粒方法。其操作過程：原輔料粉末→混合→制軟材→擠壓制粒→干燥制粒→顆粒。顆粒的性狀以柱狀或角狀為主，經(jīng)過后續(xù)加工可制成球狀或其他不定形的顆粒。在擠壓制粒過程中，經(jīng)常遇到的問題有：

1.1.1 顆粒中有漿狀物

擠壓制粒的顆粒大小取決于篩網(wǎng)的孔徑或擠壓輪上孔的大小。孔的尺寸越小，顆粒的致密度就越大。但是，當(dāng)顆粒致密度過大的時(shí)候，就會產(chǎn)生漿狀物。因此，在制粒過程中出現(xiàn)漿狀物時(shí)，有必要優(yōu)化物料混合和擠壓過程的力度。

1.1.2 顆粒細(xì)粉較多且松散

分析顆粒細(xì)粉多且松散的原因，首先可能是黏合劑使用過少，建議適當(dāng)增加黏合劑的使用量；其次是黏合劑與物料的黏合度不夠，不能夠在粉末之間形成固體橋，建議選擇強(qiáng)度大的黏合劑；最后是擠壓制粒過程中，擠壓輪的轉(zhuǎn)速對顆粒的形狀及松散度也有重要影響。

1.1.3 顆粒黏稠過濕

如果物料的吸濕性比較強(qiáng)，整個(gè)制粒過程就會出現(xiàn)黏稠現(xiàn)象，這時(shí)候就要控制好操作間的溫濕度，避免物料吸水，導(dǎo)致黏稠。其次，黏合劑使用過量也會導(dǎo)致顆粒黏稠過濕，建議減少黏合劑的使用量。

1.2 高速攪拌制粒

高速攪拌制粒是將藥物粉末、輔料和黏合劑加入到一個(gè)容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的攪拌作用和切碎器的切割作用迅速完成混合并制成顆粒的方法。如果需添加黏合劑，則需要準(zhǔn)備黏合劑溶液系統(tǒng)。在高速攪拌制粒過程中常見的問題有：

1.2.1 顆粒松散，細(xì)粉較多

制粒時(shí)間短，部分物料并未形成顆粒，出現(xiàn)細(xì)粉較多的現(xiàn)象。黏合劑中如果含有乙醇，且乙醇和水的比值較高時(shí)，乙醇含量高，制得的顆粒會較為松散。黏合劑的加入量少，也會導(dǎo)致細(xì)粉無法制成顆粒。黏合劑種類選擇不合適，粉末之間不能形成固體橋，出現(xiàn)細(xì)粉較多的現(xiàn)象，建議更換黏度較大的黏合劑。

1.2.2 顆粒成團(tuán)狀，結(jié)塊，黏糊

在短時(shí)間內(nèi)添加大量黏合劑，并且制粒時(shí)間較長，制粒機(jī)的切碎器和攪拌器控制不當(dāng)，都會造成顆粒出現(xiàn)黏糊的現(xiàn)象。為了防止顆粒結(jié)塊、黏糊等，首先要通過實(shí)驗(yàn)得出添加黏合劑的最佳量，其次采取少量多次添加的方法，最后通過控制攪拌器的攪拌速度、時(shí)間和切碎器的切割速度、時(shí)間，即可避免顆粒出現(xiàn)成團(tuán)狀、結(jié)塊、黏糊的現(xiàn)象。

1.2.3 物料中有部分是濕顆粒，有部分是細(xì)粉

當(dāng)制粒機(jī)的攪拌速度和切碎器的轉(zhuǎn)速過低，不能將黏合劑迅速分散時(shí)，會出現(xiàn)物料中有部分是濕顆粒，有部分是細(xì)粉的問題。當(dāng)然黏合劑溶劑量過少，不能達(dá)到粘合所有物料的作用，物料中有易溶于黏合劑溶劑的物料，也會出現(xiàn)這些問題，建議更換黏合劑溶劑。

1.3 流化床制粒

流化床制粒是使藥物粉末在自上而下的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體向流化層噴入，使藥物粉末聚結(jié)成顆粒的方法。由于流化床制粒是在同一臺設(shè)備上完成整個(gè)混合制粒、干燥過程，故又稱作一步制粒。流化床制粒過程中常見的問題有：

1.3.1 顆粒外干內(nèi)濕

首先，流化床制粒過程中的進(jìn)風(fēng)溫度太高，顆粒表面的溶媒過快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，導(dǎo)致顆粒外干內(nèi)濕，建議適當(dāng)降低物料溫度。其次，熔點(diǎn)低的物料融化團(tuán)聚后，出料時(shí)也容易出現(xiàn)類似顆粒外干內(nèi)濕的現(xiàn)象，若物料內(nèi)有熔點(diǎn)較低的物料時(shí)，應(yīng)注意調(diào)查并排除物料融化的原因。

1.3.2 顆粒中有大顆粒

導(dǎo)致顆粒中有大顆粒的原因可能是黏合劑與顆粒接觸后不能及時(shí)干燥，黏合劑在大量粉末和顆粒間形成液體橋，使物料團(tuán)聚成較大顆粒。防止形成大顆粒的方法有：

首先，增加風(fēng)機(jī)頻率，改善物料所處的流化狀態(tài)，防止物料粘連結(jié)塊。其次，可以提高進(jìn)風(fēng)溫度，使霧滴與顆粒接觸后能及時(shí)干燥，防止顆粒繼續(xù)長大。在此過程中要注意控制空氣濕度，當(dāng)空氣濕度較大時(shí)，物料的干燥效率降低，此時(shí)建議降低供液速度或提高進(jìn)風(fēng)溫度。

同時(shí)，要適當(dāng)考慮增大霧化壓力或降低供液速度，使霧滴減小，黏合劑與顆粒接觸后能及時(shí)干燥，防止黏合劑與大量物料團(tuán)聚。

1.3.3 顆粒中細(xì)粉過多

首先，黏合劑用量較少，黏合劑種類或濃度不合適，顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，建議增大黏合劑使用量，使較多的顆粒間形成固體橋，促進(jìn)顆粒長大。同時(shí)，可以更換黏度較大的黏合劑，但需要注意避免黏合劑黏度太大而堵塞噴槍。

其次，設(shè)備風(fēng)機(jī)頻率太高或噴槍位置較高，加強(qiáng)了黏合劑的溶劑揮發(fā)性，造成物料不能完全潤濕，顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，出現(xiàn)噴霧易干燥的現(xiàn)象，阻斷顆粒團(tuán)聚長大。

最后，考慮到噴槍的噴霧范圍小于物料床的面積，造成中間物料因接觸較多黏合劑形成較大顆粒，而外圍物料因接觸黏合劑較少導(dǎo)致形成的顆粒較小。

1.4 噴霧制粒

噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液用霧化方式噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球狀干燥顆粒的方法。該方法可在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成原料液的濃縮、干燥、制粒過程。在噴霧制粒過程中常見的問題有：

1.4.1 顆粒結(jié)塊或粘連

噴霧制粒過程中，原料液在干燥室內(nèi)噴霧成微小顆粒液滴是靠物化器完成的，因此霧化器是噴霧干燥制粒機(jī)的關(guān)鍵部件。顆粒結(jié)塊或粘連，不成顆粒，就要考慮是否是霧化器的問題。常用的霧化器有壓力式霧化器、氣流式霧化器、離心式霧化器等。

1.4.2 霧滴干燥不徹底

霧滴的干燥情況與熱氣流及霧滴的流向安排有關(guān)。流向的選擇主要結(jié)合物料的熱敏性、所要求的粒度、顆粒密度等方面進(jìn)行考慮。常用的流向安排有并流型、逆流型和混流型。同時(shí)，霧滴的干燥情況與物料的熱敏性也是息息相關(guān)的。

并流型是熱氣流與噴液并流進(jìn)入干燥室，干燥顆粒與較低溫的氣流接觸，適用于熱敏性物料的干燥制粒。

逆流型是熱氣流與噴液逆流進(jìn)入干燥室，干燥顆粒與溫度較高的熱風(fēng)接觸，物料在干燥室內(nèi)的懸浮時(shí)間較長，不適用于熱敏性物料的干燥制粒。

混流型是熱氣流從塔頂進(jìn)入，物料從塔底向上噴入與下降的逆流熱氣接觸，而后在霧滴的下降過程中再與熱氣流接觸完成最后的干燥，這種流向在干燥器內(nèi)停留時(shí)間比較長，不適用于熱敏性物料的干燥制粒。

2 干法制粒

干法制粒是混合各個(gè)原始配料（輔料和活性藥物），在沒有外加液體黏合劑的情況下，將干燥固體制備成顆粒的工藝。在干法制粒工藝中，在預(yù)混合后不會有其他的內(nèi)相分散混合，致使預(yù)混合相對于濕法制粒更加關(guān)鍵。干法制粒過程中的常見問題有：

2.1 顆粒中細(xì)粉較多

首先，可能是物料的可壓性差，建議更換可壓性好的物料，如微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉。其次，黏合劑的用量較少，建議增加黏合劑的用量。最后，考慮到設(shè)備的壓輥壓力小，壓片易碎，建議增加壓輥的壓力或送料速度。

2.2 顆粒過硬

干法制粒過程中，如果壓輥壓力過大，則壓得的顆粒過硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性降低，在接下來的壓片時(shí)，需要較大壓力才能壓制成形，或制得的片劑硬度較小。當(dāng)部分顆粒過硬時(shí)，易產(chǎn)生花片現(xiàn)象；當(dāng)干顆粒過硬時(shí)，使得顆粒難以溶于水，影響到顆粒的崩解度。

2.3 物料粘壓輥

物料中潤滑劑的用量較少，建議增加潤滑劑的用量，但應(yīng)注意控制潤滑劑的總用量，在能改善或解決物料粘壓輥問題的前提下，盡量少加。若物料中有吸濕性物料，也會引起物料粘壓輥的現(xiàn)象。

2.4 顆粒圓整度低

顆粒圓整度直接影響顆粒的流動(dòng)性。干法制粒制得的顆粒圓整度相對于濕法制粒要稍差，制粒過程中可通過調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)壓片的片厚和整理器的結(jié)構(gòu)來控制顆粒的圓整度。

3 各種制粒方法的特性比較

上述各種制粒方法的特性比較如表1所示。

由表1可知：相同或者類似物料的制粒可以在流化床制粒和高速攪拌制粒之間選擇。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注不同制粒方式在物料、黏合劑和顆粒特性等方面的差異。

表1 各種制粒方法的特性比較

4 結(jié)語

制粒的目的是為了生產(chǎn)出流動(dòng)性適宜、含量均一、堆積密度適中、溶解性好的顆粒，且能夠盡可能方便后道工序的生產(chǎn)。因此，固體制劑生產(chǎn)企業(yè)在選擇制粒方法時(shí)，可根據(jù)物料的具體特性、劑量、劑型要求等因素，選擇適合的制粒方法。