植物性抗癌中藥抗瘤機制研究*

蔣先仲，郭紅蓮（重慶市三峽庫區自然疫源性疾病臨床防治研究所405499）

惡性腫瘤是當前嚴重威脅人們健康和生命安全的高發致死性疾病。迄今為止，人們付出了巨大努力應用包括手術，放、化療，生物治療，中藥治療等多種手段來治療該類疾病，但效果仍不樂觀。選擇性低、耐受差、易耐藥成為當前惡性腫瘤治療中最棘手的難題。隨著人們對腫瘤細胞生物學規律認識的進步及植物活性成分抗瘤研究進展，發現植物活性成分在抗惡性腫瘤時確實具有療效并具備一定優勢[1-3]。本研究基于數據庫挖掘分析抗胃癌、抗結直腸癌、抗肝癌中藥多機制多靶點的內在抗瘤規律，為中藥臨床抗癌應用和研發新型抗癌中藥組方提供理論參考。由于動物、礦物類中藥受制于資源、來源、倫理等多方面的局限，其在抗胃癌中的應用暫未列入本研究探討范疇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）抗胃癌中藥85種、抗結直腸癌中藥76種、抗肝癌中藥120種；（2）抗瘤或調節免疫中藥166種，納入植物藥與大型真菌，排除標準動物、礦物藥。

1.2 方法

1.2.1 檢索流程 檢索植物性抗瘤中藥后檢索植物性抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥及其抗瘤機制。見圖1。

1.2.2 檢索植物性抗瘤中藥 通過人工檢索《中華人民共和國藥典（一部）》（2015版）、《中藥學》（4版）收載的品種。

1.2.3 檢索植物性抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥 以“中藥”“抗瘤”為檢索詞，檢索維普資訊中文期刊服務平臺（VIP）、中國知網（CNKI）等數據庫。共檢索到近30年內明確記載抗胃癌中藥文獻478篇。納入涉及中藥抗胃癌/結直腸癌/肝癌的文獻，包括基礎研究、臨床研究、綜述、個案報道、復方、有效成分等。只要有3～5篇不同的文獻涉及相關中藥具有抗胃癌/結直腸癌/肝癌作用，即將該藥列為抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥。排除不在1.2.2項所列范圍內的中藥。

圖1 檢索流程

1.2.4 檢索抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥抗瘤機制 根據1.2.3項所列抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥，以“中藥中文名稱”“抗瘤”“抗癌”“中藥英文名稱”“Anti-tumor”“Anticancer”等為關鍵詞，檢索2013年1月至2018年4月在PubMed、CNKI、VIP等數據庫中的相關文獻。共檢索到抗胃癌中藥抗瘤機制英文文獻115篇（其中有效文獻56篇），中文文獻237篇（其中有效文獻168篇）；抗結直腸癌中藥抗瘤機制英文文獻89篇（其中有效文獻36篇），中文文獻156篇（其中有效文獻83篇）；抗肝癌中藥抗瘤機制英文文獻170篇（其中有效文獻95篇），中文文獻320篇（其中有效文獻197篇）。納入涉及相應中藥或其有效成分的抗瘤基礎研究文獻（包括體外及動物實驗研究）。排除綜述、劑型改進、中藥復方基礎與臨床研究等。

1.3 數據處理 統計抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥抗瘤機制，分析抗瘤機制分布規律與中藥多靶點、多方位、逆轉復發/轉移等抗瘤作用的內在聯系。為較好地體現抗瘤機制分布情況，本研究引入“抗瘤機制豐度”概念，即對同一系列抗癌中藥同一類型抗瘤機制相加后除以同一系列中藥品種數即得到該系列抗癌中藥的抗瘤機制豐度。豐度計算方法：假設抗某類腫瘤中藥有10種，其中有3種中藥具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，那么抗該類腫瘤中藥的誘導凋亡抗瘤機制豐度為3/10=0.300（一般以保留小數點后3位為宜）。

2 結 果

2.1 抗胃癌中藥抗瘤機制豐度 抗胃癌中藥抗瘤機制豐度以抑制增值/生長、調節免疫、誘導凋亡、抑制侵襲/轉移等較高。見圖2。

2.2 抗結直腸癌中藥抗瘤機制豐度 抗直腸癌中藥抗瘤機制豐度以抑制增值/生長、調節免疫、誘導凋亡等較高。見圖3。

圖2 抗胃癌中藥抗瘤機制豐度（n=85）

圖3 抗結直腸癌中藥抗瘤機制豐度（n=76）

2.3 抗肝癌中藥抗瘤機制豐度 抗肝癌中藥抗瘤機制豐度以抑制增值/生長、調節免疫、誘導凋亡等方面較高。見圖4。

圖4 抗肝癌中藥抗瘤機制豐度（n=120）

3 討 論

由圖1～3可見，抗胃癌/結直腸癌/肝癌中藥的抗瘤機制豐度分布趨勢一致，且抑制增值/生長、調節免疫、誘導凋亡這3個方面占較大優勢，提示在該類癌癥治療時可優先選擇具備這幾種抗瘤機制的中藥。另外，應結合惡性腫瘤分期側重選擇具有某特定抗瘤機制的中藥，如發病晚期應以調節免疫和誘導凋亡為主；中期則應以抑制增長/生長及抑制侵襲/轉移為主。考慮到抑制耐藥、抑制轉移、防復發的需要，選擇中藥治療組方或研發新型抗癌中藥時應充分覆蓋多種抗瘤機制，這也意味著臨床抗瘤或抗瘤新藥研發時選擇多藥組方可能比刻意篩選特定單體（或有效部位、入組品種很少的中藥組方）更為符合治療惡性腫瘤的規律。

惡性腫瘤的防治難題困惑了人類數十年，極差的預后和有限的療效給腫瘤治療帶來巨大壓力，盡管近年來生物治療和精準醫療的出現給惡性腫瘤治療帶來了曙光，但迄今為止療效仍不令人滿意[4-7]。因此，急切要求加強對惡性腫瘤的研究，以期能找到攻克這一難題的有效方法和手段。

有研究證明，中藥確有抗瘤活性且在臨床應用中具有一定的療效[8-11]。另外，中藥抗瘤可提高腫瘤患者生活質量，可抑制復發和轉移，也可減少治療過程中的安全和倫理風險；同時，還可降低治療費用和患者負擔。因此，關注和研究中藥抗瘤應用具有重要意義。

有研究發現，中藥抗瘤效應一般是通過多機制、多靶點協同作用實現[12-15]。提示應用中藥組合達到盡量覆蓋更多抗瘤機制應是抗癌治療時考慮的一個重要方面。還提示在抗瘤藥物選擇或研究時希望尋找選擇性高的特定組分或單體來實現較好的抗瘤作用可能并不是一個好的路徑或方向。

因本研究選取的抗瘤機制文獻均屬基礎研究結果[16-24]，由于細胞培養條件與人體內外環境條件的差別，以及人體與動物代謝與遺傳表達的差異，通過某些抗瘤機制實現的抗瘤效應不一定能在人體再現。因此，組合多種抗癌中藥臨床應用或新藥研究時一定要嚴格觀察人體自然條件或控制條件下所表現的臨床效果。其中有4個重要因素需要重視：（1）最佳體溫和外界溫度；（2）最佳人體內環境酸堿度；（3）最佳抗瘤微環境（如無機鹽、糖、微量元素、維生素、氨基酸、細胞內外水含量等）；（4）最佳血氧或細胞外液氧濃度。

綜上所述，通過抗瘤機制豐度初步判斷抗癌中藥主要通過哪些機制發揮作用，充分利用抗瘤機制豐度分布特點并結合腫瘤分期來加強或優化抗瘤中藥的選擇，對中藥抗癌臨床用藥及新藥研發具有一定指導意義。