基于證素探析干燥綜合征的中醫證候分布規律*

王 慶，李天一，陳憶蓮，吳國琳 △

1浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 杭州 310003；2浙江中醫藥大學

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主，具有高度淋巴細胞浸潤為特征的風濕免疫性疾病。其臨床表現復雜，主要表現為干燥性角結膜炎、口腔干燥、關節痛等，還可累及其他重要內臟器官如肺、肝、胰腺、腎臟及血液系統、神經系統。本病多發于女性，男女比例為1∶9～10，好發年齡為30～60歲［1］。

干燥綜合征屬中醫學“痹證”“燥證”“臟腑痹”“虛勞”等范疇。全國中醫痹病委員會將干燥綜合征稱為“燥痹”，并確立了燥痹的定義，即燥邪損傷氣血津液而致孔穴干燥，肌膚枯澀，肢體疼痛，甚則臟腑損害的痹證之一［2］。目前，干燥綜合征尚無根治方法，主要以替代和對癥治療為主，而中醫藥或中西醫結合治療該病具有一定優勢［3］。但因臨床癥狀變化多端，病因病機復雜，文獻報道其辨證分型呈多樣化，給中醫臨床規范化治療帶來一定困難，因此，有必要歸納研究干燥綜合征臨床辨證論治的統一性。為相對準確地反映干燥綜合征的病機本質及各證的出現頻率，本研究將文獻報道中的證型分解為證素，即辨證基本單位，將每個證素作為一個變量，采用系統評價的方法借助Meta分析軟件計算其合并率，同時分析計算各證素間的相關系數，為干燥綜合征的中醫規范化辨證治療提供一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 納入：1）有關干燥綜合征臨床研究的文獻；2）文獻中有辨證分型并有準確計數；3）臨床病例皆參考2002年干燥綜合征國際分類標準中原發性干燥綜合征的分類標準［4］，年齡、性別不限；4）論文發表時間為2007年1月～2017年12月。排除：1）動物實驗研究；2）無辨證分型或無各證型計數；3）單個病例診治經驗報道。

1.2 文獻來源

1.2.1 數據庫選擇 選擇中國知網數據庫（CNKI）、維普資訊中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫網絡版（CBM）、萬方知識數據服務平臺、PubMed等數據庫。

1.2.2 檢索方法 中文數據庫以篇名“干燥綜合征”或“燥痹”和全文“中醫”檢索，PubMed以title"sjogren′s syndrome"and all fields"Chinese medicine"檢索。

1.3 數據提取 提取文獻名稱、作者、發表時間、病例數、性別、年齡、病程、辨證分型、病例來源等數據，統一規范同類表述，應用Excel軟件建立數據庫,進行數據的錄入、核對。

1.3.1 證型名稱規范 將所涉及到的證候類型,參照國家技術監督局1997年發布的《中醫臨床診療術語·證候部分》［5］規范名稱，對于上述規范標準中沒有敘述的證型按原文獻予以保留。

1.3.2 證候要素提取方法 證候要素的提取參照鄧鐵濤《中醫證候規范》［6］和朱文鋒《中醫診斷學》［7］，將證候分解為證候要素。如肝腎陰虛證,分解為肝、腎、陰虛；氣陰兩虛證分解為氣虛、陰虛等。1篇研究中未涉及的證素記為“#”而不計為0，但未提及不代表沒有此種證候類型，只是不把其作為分型標準，實踐結果表明若將未涉及的證素記為0后進行合并則異質性過高，將會低估證素的實際頻率。

1.4 質量評價 由2名研究人員獨立按照澳大利亞喬安娜·布里格斯研究所國際循證護理中心2004年制定的標準（the Joanna Briggs Institute，JBI）［8］評價納入研究的方法學質量。不符合要求計0分；僅提及但沒有詳細描述或描述不全面/不準確，計1分；有詳細全面準確描述，且恰當，計2分。14～20分為高質量，14分以下為低質量。如遇分歧，討論或由第3位研究者協助解決。

1.5 統計學方法

電力電量平衡是電力系統調度計劃編制的核心,它為電力系統的安全、穩定、經濟運行提供了保障[1]。通過預測及保證電力電量的平衡,可以確定未來一段時間電網的基本運行方式,并為設備檢修計劃、聯絡線送受電計劃、需求側管理計劃、煤炭采購計劃以及財務預算計劃等制定提供依據。在滿足電力電量平衡和電力供應的前提下,能夠實現水、火聯合發電的經濟調度模式,使全網效益最好[2]。為此,電力電量平衡分析一直是研究熱點。

1.5.1 工具與方法 采用Ri386 2.15.2進行Meta分析。Meta分析時將數據用5種計算率的方法進行轉換，正態性檢驗后選擇最合適的方法進行單個率的合并并畫出森林圖，若異質性過大則進行敏感性分析使異質性減小到可接受的水平后再合并，統計各個證素率的最終合并結果與隨機效應模型的置信區間。

1.5.2 效應量 一個證素的頻率作為一個效應指標，多少個證素就有多少個效應指標。

1.5.3 異質性 系統評價中不同研究間的變異稱為異質性，分為3種：臨床異質性、方法學異質性和統計學異質性。臨床異質性主要來源于各個研究中的人群、干預和結局的不同；方法學異質性由試驗設計和質量的不同引起；臨床異質性和方法學異質性使得每個研究獲得的效應量不同，這些效應量之間的變異就是統計學異質性。本研究主要以I2作為異質性檢驗標準，當I2值超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質性，當I2＞50%提示存在實質性的異質性。1.5.4 敏感性分析 敏感性分析是一種對在一定假設條件下所獲得結果穩定性的檢驗方法，目的在于發現影響Meta分析結果的主要因素。

1.5.5 發表偏倚 潛在的發表偏倚采用“漏斗”圖示分析，即以r為橫坐標，以ser為縱坐標繪出漏斗圖，判斷是否存在發表性偏倚。

1.6 關聯規則分析 將頻數數據轉化為R軟件關聯規則可以提取分析的“市場籃子”格式進行關聯規則分析。

2 結果

初次檢索共有文獻206篇，篩選符合納入標準的文獻24篇，共3 109例患者。

2.1 研究文獻的一般特征 納入研究的研究對象多為女性，其中有7項研究全為女性,足見干燥綜合征患者以女性為主；研究對象的年齡范圍為16～82歲，表明此病多成年后發病；病程持續時間不定，有的短于1月，有的長達30年，提示此病起病隱匿，發展緩慢。西醫診斷標準參考2002年干燥綜合征國際分類標準中原發性干燥征的分類標準［4］，中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］。

2.2 納入研究的方法學質量評價 24篇文獻中有9個研究為高質量，15個研究為低質量。

表1 納入研究文獻中證素頻數分布

2.4 效應指標的合并（以陰虛為例） 將每個證素作為一個效應指標，分別按照規定的格式建立″xx.csv″文件保存在R軟件工作空間，將樣本率用反正弦轉換（PAS）方法進行轉換，程序代碼為metarate＜-metaprop（event，n，study，data=rate，sm=″PAS″，title=″″），計算出的率接近正態分布。R軟件進行單個率的合并，使用metaprop函數［29］合并生成森林圖，效應指標陰虛率的合并結果圖見圖1。

圖1 陰虛率合并結果

2.5 敏感性分析 由于文獻異質性較大，故進行敏感性分析。排除評分低于14分的低質量文獻后，其他文獻合并結果見圖2。排除低質量文獻后異質性仍然較高，用函數metainf（）依次逐個排除以查找異質性來源，敏感性分析結果顯示納入文獻陰虛率的合并結果較穩定，見表2。

圖2 高質量文獻陰虛率合并結果

表2 高質量文獻陰虛率敏感性分析

2.6 文獻偏倚分析 結果顯示24篇納入文獻無 發表偏倚，見圖3—4。

圖3 24篇納入文獻的漏斗圖

圖4 漏斗圖的不對稱性檢驗（Egger檢驗）

2.7 所有證素合并結果 按照“2.4”項下方法計算余下20個證素的Meta合并率，所有證素合并最終結果見表3。

表3 證素M et a分析合并結果

2.8 關聯規則分析 陰虛、氣虛、氣陰兩虛、血瘀、陰虛血瘀出現頻率均高于20%，位列前5，各證素支持度分析結果見圖5，關聯規按提升度排序見表4。

圖5 各證素支持度分析結果

表4 各證素間關聯規則

3 討論

目前中醫學對干燥綜合征的辨證論治有諸多臨床研究報道，在辨證論治的客觀化、科學化等方面取得了很多成果，由于遵循標準不同，干燥綜合征辨證分型尚不統一，仍缺乏統一的辨證標準和診療規范，影響了中醫藥治療干燥綜合征的臨床研究結果評價。查閱近十年文獻發現干燥綜合征研究多以《中藥新藥臨床研究指導原則》（第二輯）中的辨證分型為標準，即以肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀為基礎分型，但臨床經驗顯示陰虛、氣虛、血瘀、肝、腎并不能概括干燥綜合征的全部證候，濕、熱、燥、毒、陽虛、津虧、血虛、胃、肺、脾等證素也是干燥綜合征證候的重要組成部分。還有醫家參考《中醫虛證辨證參考標準》《中醫臨床診療術語·證候部分》《實用中醫風濕病學》《中醫內科學》等書籍中的辨證分型，還有一部分自定義證型者。縱觀以往對干燥綜合征證型的綜述，多為選擇性描述［35］，或者對各研究未進行異質性分析［36］。

本研究收集了近10年關于干燥綜合征辨證分型的文獻研究，摒棄描述型的傳統綜述形式和簡單的合并計算形式，采取系統評價和Meta分析的方法對干燥綜合征證型的基本單位-證素進行研究，把每個證素作為一個二分類變量，分析其在疾病分型中的重要性，并且用關聯規則分析證素之間的相關關系。

縱觀研究結果，陰虛的概率遠遠高出其他證素，提示干燥綜合征的發病以陰虛為本，其次為血瘀、氣虛，可見這兩者對干燥綜合征的發生發展也至關重要，這與前期臨床研究中干燥綜合征多以氣陰兩虛兼有血瘀的證治相符合，且療效確切［37］。病位證素主要是胃、肺、肝、腎，中醫認為胃司受納，為五谷之府，機體的生理活動和氣血津液的化生，都需要依靠飲食物的營養，所以又稱胃為水谷氣血之海，胃的受納功能減弱則氣血津液化生受阻，而發為干燥。肺主通調水道而為水之上源，朝百脈而助心行血，肺病則水液代謝失調，血液循環障礙而發為干燥。肝藏血，腎藏精，腎為先天之本，女子以肝為先天，肝腎不足則全身臟腑經絡皆不能受濡養而發為干燥。關聯規則分析挖掘出11條強關聯規則，根據Meta分析合成的頻率大小和關聯規則分析可以組成肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀、陰虛內熱、氣陰兩虛血瘀等證型作為辨證參考，治療也可以益氣、養陰、活血化瘀、滋補肝腎等方藥相對應。研究中有少數證素在敏感性分析之后仍然存在較大異質性，推測主要是因為臨床各醫師辨證和診斷方法不同，或與各研究地域不同有關（南方、北方氣候特點不同），引起研究對象的差異。

干燥綜合征的發病率逐年增高，而中醫藥及中西醫結合治療取得較好療效，為了進一步提高療效，應建立統一、規范的干燥綜合征的中醫藥辨證體系，這樣，才能為臨床更有效治療干燥綜合征提供依據，同時為開發治療干燥綜合征的中藥新藥提供臨床指導。本研究結果有望對干燥綜合征臨床中醫證型規范化提供一定依據，同時對臨床辨證論治有一定的指導意義。