復方芪術湯聯合替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效*

陸云飛 ，葉佩燕 ，孫劍勇 ，陳曉蓉 ，陳建杰 △

1上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2上海市公共衛生臨床中心；3復旦大學附屬中山醫院

乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，據WHO報道：全球約有20億人感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者［1］。我國為HBV感染高流行地區，現有的慢性HBV感染者約9 300萬，其中慢性HBV患者約2 000萬例［2］。乙肝目前乃至未來數十年依然是危害我國人民健康的主要疾病之一。現有的抗HBV藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物。干擾素具有較高的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率和乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉換率，但仍僅為 32%～36%［3］，因此，HBV 感染仍然未得到有效解決。

中醫藥在乙肝的防治中發揮著不可替代的作用，臨床研究發現中藥聯合核苷類藥物共同抗病毒療效更佳。復方芪術湯作為臨床經驗方能提高艾滋病脾虛證患者外周血CD4+T淋巴細胞水平，增強患者細胞免疫功能［4］。本研究采用復方芪術湯聯合替比夫定治療e抗原陽性慢性乙型肝炎，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2012年10月至2014年2月在上海市公共衛生臨床中心門診就診或住院的HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者126例采用隨機數字表法簡單隨機分為治療組65例和對照組61例。2組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標準 依據2010年12月中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。

1.3 納入標準 納入：1）年齡 18～75歲者；2）HBeAg陽性，HBeAb陰性者；3）符合抗病毒指征者。

1.4 排除標準 排除：1）18周歲以下或75周歲以上者；2）妊娠婦女；3）肝硬化失代償期及其他慢性肝病者；4）合并其他嗜肝病毒或HIV感染者。

1.5 治療方法 2組均接受替比夫定（北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20130028）600mg/d基礎治療，治療組加用復方芪術湯（上海市公共衛生臨床中心中藥房制備），藥物組成：黃芪30 g，黨參 30 g，白術 15 g，茯苓 15 g，靈芝 30 g，紫草 15 g。1劑/d，濃煎200 mL，分2次服用，療程2年。

1.6 觀察指標 HBV-M定量（熒光免疫分析法）、HBV-DNA（PCR方法），治療前及治療后第1個月檢測1次，此后每3個月1次。主要療效評估指標：HBeAg血清學轉換率、HBV-DNA；安全性指標：每3個月檢測1次肝腎功能、血常規、肌酸激酶（CK）。觀察期內發生以下臨床事件時提前終止：1）CK升高超過3倍正常值上限或自覺肌肉酸痛、下肢針刺樣麻木等表現；2）出現病毒學突破；3）出現嚴重藥物不良反應。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件分析數據。連續性變量資料正態分布采用（±s）進行統計描述，非正態分布采用中位數（最小值-最大值）描述；分類變量采用頻數（構成比）描述。計量資料2組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態資料或方差不齊采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組與對照組HBV-DNA轉陰率分別為 90.77%（59/65）、83.61%（51/61），ALT 復常率分別為84.62%（55/65）和86.88%（53/61）（P＞0.05），HBeAg 轉陰率分別為 32.31%（21/65）、24.59%（15/61），2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

治療后治療組CK＞2ULN者6例（9.23%），對照組CK＞2ULN者11例（16.67%）；治療組CK升高在1ULN-2ULN之間者（無臨床癥狀）3例（4.62%）；對照組CK升高在1ULN～2ULN之間者（無臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 依從性及安全性 2組患者共脫落8例，其中治療組2例，對照組6例，均因CK升高，同時伴有肌肉酸痛、乏力，停用替比夫定，改用其他抗病毒藥物治療；治療組6例、對照組10例患者在治療期間出現病毒變異而加用阿德福韋酯聯合治療。

3 討論

中醫認為病毒性肝炎的主要病邪為“濕熱疫毒”，與病毒、機體免疫功能相關。許方瀝［4］通過對6 800例慢性乙型肝炎中醫證候構成分布分析發現肝郁脾虛型居首位，占32.22%；徐琳等［5］分析1 474例慢性乙肝患者證型發現濕熱內阻證者682例，占 46.27%；凌琪華等［6］曾對 1 348 例乙型肝炎患者進行樣本聚類，結果發現第一類為濕熱中阻型447例，第二類為肝郁脾虛型359例。因此，治則主要分為“健脾補腎”“清熱解毒”兩大類。多項研究［7-12］表明補腎方通過對免疫的多環節調控作用發揮其抗炎和促生干擾素效應。體內外實驗證實補腎方對鴨乙肝病毒和HepG 2 215細胞上清液中HBsAg、HBeAg有明顯抑制作用。其效應包括：增強IL-2、IFN-等Th1型細胞因子表達，抑制IL-4、IL-10等Th2型細胞因子表達，促進CD8+的CTL功能活化等；提高NKT細胞數量，改善外周血樹突細胞共刺激分子表達，促進IFN分泌等；并且發現，補腎方能提高慢性乙肝患者外周血單個核細胞中TLR3、TLR9的表達水平，并促進干擾素分泌。

復方芪術湯是臨床驗方，由四君子湯化裁而來，該復方以補氣健脾為主，佐以活血化瘀通絡之品。黃芪為君；黨參、茯苓為臣；佐藥赤芍、白芍、牡丹皮、丹參、紫草，甘草調和諸藥。臨床發現該復方能夠明顯提高患者外周血CD4+T淋巴細胞水平，增強患者細胞免疫功能［13］。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的作用。Bzowej等［14］研究提示替比夫定可迅速持久地降低HBV載量，對于ALT≥2倍正常上限的慢性乙肝患者HBeAg血清轉換率高于拉米夫定，有與長效干擾素類似的HBeAg血清學轉換率。

本研究結果顯示，復方芪術湯聯合替比夫定治療對促進HBV的清除有一定作用，但需要進一步增加病例數明確療效，以減少偏倚。

替比夫定常見不良事件為橫紋肌溶解，主要表現為CK升高、伴乏力等。本研究中治療組患者CK升高并且超過2ULN 6例（9.23%）；對照組CK升高并且超過2ULN 11例（16.67%）；治療組CK升高 1ULN-2ULN 之間（無臨床癥狀）3 例（4.62%）；對照組CK升高1ULN-2ULN之間（無臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。中醫認為，橫紋肌溶解屬“痿證”“治痿者獨取陽明”，故復方芪術湯聯合替比夫定可緩解誘發橫紋肌溶解的副反應。