線粒體形態與功能改變在腫瘤中的研究進展

鄭弘毅　吳雄健　楊建芬　張克　劉瑤

[摘要]線粒體是細胞能量代謝、物質合成以及死亡的調控中心。在腫瘤發生與發展中，線粒體作為重要的調控者，極大影響著腫瘤的增殖、遷移、分化、侵襲等生物學行為。了解腫瘤發生與發展過程中線粒體形態與功能的改變及其調控機制，無疑是把線粒體作為新一代癌癥治療靶點的關鍵，本文綜述線粒體與腫瘤發生發展的研究進展，闡明二者之間的密切聯系。

[關鍵詞]線粒體；代謝重編程；氧自由基；線粒體DNA；腫瘤

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（a）-0036-05

[Abstract]Mitochondria are the regulatory center for cellular energy metabolism，substance synthesis，and death.In the development and progression of tumor，mitochondria as an important regulator，have a significant impact on the biological behaviors including tumor proliferation，migration，differentiation，and invasion.To approach the changes of mitochondrial morphology and function，as well as their regulatory mechanism in the development and progression of tumor，will undoubtedly be the key to using mitochondria as a new generation of cancer therapeutic target.In this paper，the advances in the role of mitochondria in tumor development and progression are reviewed，in an attempt to elucidate the close association between them.

[Key words]Mitochondria；Metabolic reprogramming；ROS；Mitochondrial DNA；Tumor

1956年，Warburg提出針對線粒體的細胞癌變二項理論：癌變的第一相是細胞呼吸功能不可逆性損傷，緊隨其后的第二相是細胞利用發酵產能，以此緩解線粒體呼吸功能受損所導致的能源緊張，從而得以維持自身的結構和存活[1]。過去認為，腫瘤細胞有氧呼吸存在不同程度的損傷，線粒體功能的不可逆性損傷是所有腫瘤的共同起因。隨著研究的深入，Warburg效應在越來越多的腫瘤中得以證實，然而，相關研究表明絕大部分腫瘤細胞中線粒體仍保留完整的功能，作為細胞的壓力感受器與效應器，在長期缺氧、營養物質匱乏、各種癌癥治療手段所造成的惡劣微環境下，線粒體自身形態與功能的轉變在腫瘤的發生與發展中發揮了極大的作用。本文總結在腫瘤發生與進展中線粒體生物合成、代謝重編程、ROS生成與DNA的變化，闡述其調控細胞死亡、能量代謝與氧化應激的作用。

1線粒體生物合成

線粒體是一種具有高度動態結構并伴隨持續融合與分裂的細胞器，線粒體動態變化保證其在運動、饑餓、缺氧等多種外界環境刺激下維持數量、結構與功能的穩定。線粒體質量由生物合成與自噬兩種途徑共同調控，其生物合成主要依靠核基因（nuclear DNA，nDNA）與線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的共同作用[2]，線粒體異常的動態變化能促進腫瘤的形成。腫瘤的組織類型，發展階段，代謝方式與微環境的改變影響著線粒體的合成， 過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor-gamma coactivator 1a，PGC-la）是由染色體4P15.1區域基因編碼的一種核受體刺激因子，其在線粒體生物合成中發揮了重要作用[3]。線粒體感知細胞營養供給缺乏或能量失衡時釋放的受損信號，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）等誘導PGC-1α轉錄激活。激活的PGC-1α可與核呼吸因子-1/2（nuclear respiratory factor-1/2，NRF-1/2）結合，上調其表達，進而轉錄激活線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）促進線粒體生物合成并增強線粒體呼吸鏈氧化磷酸化，保障腫瘤細胞快速增殖的代謝所需[4]。體內研究表明，循環腫瘤細胞其線粒體合成和呼吸作用增強，而沉默PGC-1a后，循環腫瘤細胞的線粒體數量和代謝明顯下降[5]。因此，PGC-1a介導的線粒體生物合成或許有助于促腫瘤的轉移的潛在可能。動力相關蛋白1（dynamin related protein1，DRP1）是線粒體分裂的主要調節蛋白，視神經萎縮蛋白1（Optic Atrophy 1，Opa1）和線粒體融合蛋白-1/2（mitofusins-1/2，MFn-1/2）則分別參與線粒體內外膜的融合。在肺癌、神經膠質瘤、乳腺癌等多種腫瘤中均發現Drp1表達升高[6-8]。Drp1通過調節線粒體再分布及細胞板狀偽足的形成調控腫瘤細胞的遷移與浸潤。在腫瘤細胞中，線粒體融合能延緩細胞色素C的釋放，使腫瘤細胞具有更強的抗凋亡能力，Santin 等研究發現線粒體融合有助于小鼠神經母細胞瘤B50對順鉑的耐藥性[9]。Caino等研究表明伸展蛋白（syntaphilin，SNPH）能促進Mfn1/Mfn2的表達從而抑制膠質瘤細胞LN229及前列腺癌細胞PC3的轉移[10]。Choudhary等[11]研究表明線粒體鈣離子泵抑制劑CGP317157通過促進Mfn1的泛素化降解，進而增加了CGP介導的前列腺癌LNCaP細胞凋亡。因此，線粒體的動態變化或許是腫瘤轉移與生存的關鍵之一。

2線粒體自噬與凋亡

線粒體自噬是一種清除受損線粒體的復雜過程，受到Atg、BNIP3、Parkin等多種蛋白的調控。在氧化損傷、營養缺乏、細胞衰老等外界刺激的作用下，細胞內的線粒體發生去極化損傷，損傷的線粒體被自噬體包裹呈遞至溶酶體，使得受損線粒體降解，從而維持細胞的穩定。對于腫瘤而言，線粒體自噬是一把雙刃劍。在腫瘤發生早期，線粒體自噬有助于維持正常代謝，防止細胞的應激和基因組損傷，抑制腫瘤的發展；腫瘤晚期，增強線粒體自噬能提高細胞對低氧、營養缺乏、抗腫瘤治療的耐受，維持細胞的生存，促進腫瘤的發展[12]。因此，在腫瘤的早期誘導自噬可能是腫瘤治療的新理念。線粒體自噬主要由pink1/PARKIN通路激活線粒體膜的去極化實現。Parkin缺乏的小鼠存在線粒體自噬缺陷，易于發展為自發性肝癌，而在多種腫瘤模型中Parkin的缺失使得腫瘤的發生率大大升高[13]。另一途徑通過HIF-1a作用于BCL-2以及腺病毒E1B 19 kDa，BNIP3和BNIP3類似物（BNIP3L/NIX）實現，BNIP3和NIX在多個腫瘤模型中被確定為抑癌因子[14]。

凋亡信號的異常導致細胞發生惡性轉化，死亡受體介導的外源性途徑與線粒體參與的內源性途徑是細胞凋亡的的主要途徑。線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是由線粒體外膜間多個蛋白質（VDAC、ANT、Cyp-D）組成的復合通道，是線粒體調節細胞凋亡的關鍵。己糖激酶Ⅱ（hexokinase-Ⅱ，HK-Ⅱ）是糖酵解的限速酶。研究表明其在多種腫瘤組織中表達升高。Robey等研究發現HK-II可以阻斷Bax與VDAC結合，抑制mPTP開放與細胞凋亡[15]。缺氧條件下HIF-1a通過激活HK-Ⅱ轉錄因子，增強HK-Ⅱ表達，抑制腫瘤細胞凋亡[16]。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）是線粒體代謝的關鍵酶之一，在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤中存在高表達[17]，CK在肌酸存在的情況下可抑制mPTP開放[15]，導致細胞對凋亡信號耐受。BCl-2家族蛋白對線粒體誘導的細胞凋亡具有重要的作用，其分為抗凋亡與促凋亡2類，其中抗凋亡成員包括Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等；促凋亡成員包括Bak、Bax、Bid、Bok等。腫瘤的高速增殖造成了腫瘤細胞特殊的缺氧微環境，使得BCL-2的表達增加，并抑制腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor relation apoptosis-inducing lingand，TRAIL）誘導的細胞凋亡，而凋亡促進因子Bax和Bak能激活OMA1調節線粒體外膜的透化作用，促進細胞色素C的釋放，誘導細胞凋亡[18]。抗凋亡和促凋亡蛋白的平衡影響著腫瘤細胞對凋亡刺激的敏感性，或許可作為一種新的預測腫瘤化療敏感性的標志。

3線粒體代謝重編程

線粒體作為細胞代謝的中心，其代謝重編程受多種機制共同調控。微環境的壓力和基因的改變，一方面引起氧化磷酸化酶類[如細胞色素C氧化酶（cytochromec oxidase，COX）、6-磷酸果糖激酶2（6-phosphofructokinase1，PFK-2）、琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）、延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）等]表達下降，另一方面增強糖酵解相關酶類和葡萄糖轉運體的表達活性。活躍的糖酵解或許是腫瘤細胞最合適的產能方式：①高速增殖的腫瘤細胞面臨著缺氧的嚴酷問題，而糖酵解能擺脫對氧的依賴，以最快的速度為腫瘤細胞補充ATP[19]；②糖酵解的中間產物可轉移至磷酸戊糖旁路等途徑，用于蛋白質、核酸與脂質合成，以滿足腫瘤細胞高速增殖中合成代謝需求。糖酵解的關鍵酶丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）作用于其底物磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvic acid，PEP）生成丙酮酸，后者在三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）代謝能生成大量ATP，但丙酮酸也可用于脂肪的合成，而脂質對維持膜的完整性與脂依賴蛋白的轉錄后修飾而言是必不可少的。部分腫瘤中M2-型丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2，PKM2）被特異性上調并呈低活性的二聚體形式，使得糖酵解的上游產物堆積進而被用于合成代謝[20]；③活躍的糖酵解能影響線粒體外膜的通透性，使得腫瘤細胞得以抵抗細胞死亡。增強腫瘤對放化療等促凋亡作用的耐受性；④酸性微環境有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸，糖酵解產生大量的乳酸，酸性微環境可導致正常細胞基質的分解和堿性抗癌藥物的失效，從而有利于腫瘤細胞的生長。研究表明，部分腫瘤中線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier 1 and 2，MPC1/MPC2）存在缺失或下調[21]。部分異種移植瘤模型中恢復MPC表達后，腫瘤的生長明顯抑制。這一發現支持MPC的表達是腫瘤生長的重要因素之一[22]。MPC的降低能激活其他途徑補償TCA循環降低所導致的供能不足，包括谷氨酰胺（glutamine，Gln）的分解上調和脂肪酸與支鏈氨基酸的利用。盡管存在糖酵解增強，但腫瘤細胞的ATP仍主要來自于活躍的氧化代謝[23]。通過13CNMR spectroscopy技術對腦膠質瘤患者體內腫瘤的代謝網絡研究發現，患者顱內的膠質瘤產生大量乳酸，同時葡萄糖也經TCA循環氧化代謝，或作為碳源，參與Gln、甘氨酸（glycine，Gly）從頭合成途徑[24]。外源性的高遷移移率族蛋白HMGB1通過RAGE提高胰腺腫瘤細胞內線粒體復合體I的活性，使得腫瘤細胞ATP生成增加，促進腫瘤的生長，其在缺氧環境下能與mtDNA相互作用，通過激活TLR9介導肝癌的進展[25-26]。

Gln是TCA循環和高分子物質合成的原料之一。Gln的酰胺態氮和碳可用于核苷酸、氨基酸、谷胱甘肽及脂質等的合成。多種腫瘤中均檢測到Gln分解代謝的升高，c-MYC能上調谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）活性，促進Gln轉化為谷氨酸和氨[27]。谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）轉化為α酮戊二酸，后者為TCA循環的中間產物之一。在多種腫瘤模型中，這一過程受到沉默調節蛋白 4（Sirtuin 4，SIRT4）的抑制。在B淋巴細胞瘤中，SIRT4的表達能降低Gln的攝取，抑制腫瘤的生長。在Eu-myc轉基因小鼠B淋巴細胞瘤模型中，SIRT4的缺失能增加Gln的消耗，加速腫瘤的發生[28]。此外，SIRT4能促進α酮戊二酸參與合成非必須氨基酸。腫瘤細胞借助這一途徑來維持生物合成與氧化還原的平衡。

某些氨基酸在代謝過程中能生成含一個碳原子的基團，又稱為1C單位，其參與多種物質的生物合成。線粒體1C代謝過程中產生的核苷酸有助于腫瘤的惡性轉化。例如，線粒體葉酸合成通路受到絲氨酸羥甲基轉移酶2（serine hydroxylmethyltransferase 2，SHMT2）與亞甲基四清葉酸脫氫酶2（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2，MTHFD2）調控。在一個基因表達譜的META分析中顯示，MTHFD2在許多人類腫瘤中過表達，進一步的研究表明了其在腫瘤細胞生存中的重要性[29]。對NCI-60細胞的代謝分析顯示，高速增殖與甘氨酸的消耗和SHMT2、MTHFD2的增加相關[30]。胞質途徑可以彌補線粒體1C代謝的的不足，細胞的生長表現為細胞外絲氨酸與蘇氨酸的需求增加，因此，對絲氨酸分解代謝的敏感性突出了線粒體1C代謝在腫瘤形成中應對營養不足時的重要性[31]。SHMT2在缺血的腫瘤組織中表達，有助于缺氧情況下腫瘤的增殖[32]。此外，SHMT2調控絲氨酸代謝有助于NADPH的產生，降低缺氧環境下ROS的危害，這對MYC導致的腫瘤生存而言顯得尤為重要[33]。

腫瘤特有的脂類代謝改變主要表現為脂類合成增強與脂肪酸分解（fatty acid oxidation，FAO）的降低，脂肪合成增加被假設為大多數腫瘤的共同特點是因為部分腫瘤細胞增殖過程中細胞膜增多。在多種腫瘤模型中，抑制檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）能抑制線粒體介導的胞質內檸檬酸轉化為CoA，進而促進脂肪的合成，抑制腫瘤的形成[34]。相比之下，某些癌癥如淋巴瘤和白血病主要依靠FAO生成ATP。FAO供能是部分腫瘤細胞在應激條件下的首選，在乳腺癌細胞中，當細胞外基質損失時，乳腺癌細胞憑借這一機制維持其生存，腫瘤細胞上調腦部特有的肉堿軟脂酰轉移酶（carnitine palmitoyltransferase，CPT），FAO明顯增加[35]。FAO增加不僅僅在于增加ATP的產生，還有利于維持氧化還原穩態。炎癥微環境是腫瘤另一大特征，相關研究表明炎性因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-1α）、白細胞介素（IL）-1和IL-6等在腫瘤代謝紊亂中也發揮十分重要的作用。TNF-α 是腫瘤患者脂肪消耗的主要細胞因子之一，研究證實，TNF-α促進脂肪細胞和腫瘤細胞表達和釋放脂肪動員因子LMF/ZAG，后者通過cAMP/PKA信號通路增加脂肪的分解。TNF-α還可抑制磷酸二酯酶3B對cAMP的水解，升高細胞內cAMP 水平。TNF-α還可激活MAPK p44/42和JNK（c-jun-NH2-terminal kinase）通路，抑制PLIN的表達同時對其進行磷酸化修飾使之脫離脂肪滴表面，促進脂肪的水解[36]。

然而，體外實驗的結果與體內試驗不盡相同，最近的研究提示了對腫瘤模型中代謝改變研究的重要性。在體外，Gln分解作為TCA循環受阻時的代償機制，未必在所有的腫瘤模型中存在。Davidson等[37]對K-ras介導的非小細胞肺癌小鼠模型研究時顯示，對比標記的葡萄糖和Gln，后者轉化為TCA循環的中間產物率較小。Tardito[38]等在膠質母細胞瘤研究中顯示，Gln代償并非是腫瘤生長所必須的。在Gln缺乏的情況下，細胞仍舊能分泌谷氨酸鹽， 且谷氨酰胺合成酶（GS）的表達以及嘌呤核苷酸的生成增加，此外，原發性神經膠質瘤樣干細胞的生長與Gln的補充無關。這些研究強調了不同腫瘤代謝的差異性，提示我們在針對不同腫瘤設計治療策略時應了解相應腫瘤細胞的代謝特點。

4 ROS生成與mtDNA損傷

ROS是細胞正常氧化代謝的產物，內源性ROS主要由線粒體產生，對于腫瘤細胞而言，ROS是一把雙刃劍，高濃度的ROS誘導細胞凋亡、壞死；而低濃度的ROS則能促進腫瘤細胞的增生。相關研究顯示，腫瘤細胞內ROS明顯升高，針對升高的ROS，抗氧化機制在多種腫瘤中存在上調。而致癌基因K-Ras、B-raf和c-Myc能通過影響NRF2抑制ROS的生成，促進腫瘤的發生[39]。因此腫瘤細胞中ROS水平或許穩定在一個既能刺激腫瘤惡性生物學行為而又不造成細胞毒性的新平衡。

mtDNA的損傷和突變與腫瘤的形成密切相關：①mtDNA的相鄰堿基間極少有非編碼基因，其突變率顯著高于nDNA[40]；②mtDNA裸露在線粒體基質中，缺乏組蛋白的保護；③復制保真度較低，mtDNA的DNA聚合酶γ校對能力差，tRNA部分易形成發夾結構，錯配率明顯升高；④mtDNA與富含脂質的線粒體內膜相連，高脂肪/DNA比值使mtDNA與脂溶性致癌物的結合率明顯高于nDNA；⑤mtDNA不斷合成體過程中，易受到外界干擾，且受損后缺乏有效的DNA損傷修復機制；⑥mtDNA與電子傳遞鏈相接近，長期暴露于高水平的ROS中易受到氧化損傷，mtDNA損傷會導致線粒體呼吸鏈異常，ROS生成增加，后者進一步損傷mtDNA形成惡性循環，最終導致腫瘤的發生。mtDNA拷貝數變化與多種腫瘤的發生、發展存在相關性。Yin等[41]對肝癌患者的mtDNA分析顯示，肝癌組織中mtDNA拷貝數比正常肝組織明顯減少，而男女之間的mtDNA突變差異顯著，其差異與臨床表型相關。在肺癌、胰腺癌等腫瘤中，mtDNA拷貝數增高，而結腸癌與mtDNA升高或降低均相關，成U型曲線關系[42]。相關研究顯示，乳腺癌患者在確診前3年的外周血mtDNA拷貝數降低，提示亞臨床乳癌也會影響mtDNA拷貝數的變化，mtDNA拷貝數變化可能是腫瘤發生過程中的早期事件[43]。

5小結

線粒體在機體氧化磷酸化、物質代謝合成、氧化應激、凋亡與自噬等方面發揮著重要的作用，而線粒體代謝異常、ROS生成、mtDNA突變、凋亡異常與腫瘤的的發生發展及其生物學行為密切相關。隨著對線粒體形態功能變化與腫瘤進程的深入研究，闡明線粒體在腫瘤進程中形態及功能變化將有助于為以線粒體為靶向的腫瘤治療提供理論指導和新的策略。

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（收稿日期：2018-01-26 本文編輯：閆 佩）