伴有合并癥的結直腸癌治療的藥物選擇

房文通 顧艷宏

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是當今最常見的疾病之一，全球每年約120萬名患者被確診為CRC，超過60萬名患者直接或間接死于CRC。部分CRC患者會合并其他疾病，如肝功能不全、腎功能不全、高血壓、血栓栓塞等。合并癥會影響治療方案的選擇，同時抗腫瘤治療也可能加重既有的合并癥。如何對伴有合并癥的CRC患者進行抗腫瘤治療，逐漸引起大家的重視。本文對CRC合并腎臟疾病、肝臟疾病、心血管疾病、老年或體弱的患者治療方案的藥物選擇進行綜述。

一、腎功能不全

腎臟儲備功能是腫瘤患者治療的重要限制因素。腫瘤合并腎功能不全的情況并不少見，其中腫瘤合并血清肌酐升高的患病率較低（＜10%），合并腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降的患病率相對較高（兩項隊列研究顯示為50%～53%）［1-2］。腎功能不全主要影響經腎排泄藥物的藥動學，可使排泄減慢，血漿半衰期延長等，又可導致藥效學的改變，如療效的改變，藥物不良反應（drug adverse reaction，ADR）的增強等。腎功能不全患者藥物選擇的原則為：盡量選擇經腎排泄比例低且腎毒性小的藥物，經腎排泄大于30%～40%的藥物需根據藥動學參數和GFR調整劑量或給藥間隔。

1. 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）：5-FU主要由肝臟二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代謝，約80%經膽汁排泄，15%～20%經腎排泄。輕到中度腎功能不全的CRC患者，5-FU及其代謝產物不會在體內蓄積，不需調整劑量。重度腎功能不全的患者，雖然有的專家建議5-FU須減量80%，但并沒有證據支持［3］。腎衰竭需血液透析（hematodialysis，HD）的患者應用5-FU時，并不會出現5-FU的蓄積［4］，但5-FU的代謝可能會改變。HD間期毒素的蓄積，可以干擾5-FU代謝，使5-FU的一種代謝產物α-氟-β-丙氨酸（α-Fluoro-β-alanine，FBAL）清除降低，致HD間期FBAL蓄積。但HD可以濾過FBAL，故HD患者能夠耐受FBAL［5］。因此，HD患者可以耐受常規劑量的5-FU，可以在HD結束后使用。5-FU聯合奧沙利鉑或伊立替康用于CRC伴HD患者的化療均有案例報道。

2. 卡培他濱：卡培他濱被腸道吸收后，在肝臟和腫瘤組織內首先通過羧酸酯酶轉化為5′-脫氧-5-氟胞苷（5′-DFCR），然后再通過胞苷脫氨酶轉化為 5′-脫氧 -5-氟尿苷（5′-DFUR），在腫瘤細胞胸苷磷酸化酶的作用下轉化為其活性形式5-FU。卡培他濱及其代謝產物約95%經腎排泄。不同肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）時，卡培他濱及其代謝產物的藥動學參數如表1所示。51＜Ccr＜80 mL/min時，卡培他濱及主要代謝產物的藥動學指標均無顯著改變，3～4級不良事件（adverse event，AEs）的發生率與正常患者類似。因此美國FDA認為Ccr 50～80 mL/min的患者應用卡培他濱不需要調整劑量（1 250 mg q12h）。但國際老年腫瘤學會（International Society of Geriatric Oncology，SIOG）［3］認為 Ccr 60～90 mL/min的患者不需要調整劑量。

30≤Ccr＜50 mL/min時，卡培他濱及活性代謝產物5-FU的藥時曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC） 變 化 不 大， 但中間代謝產物5′-DFUR和FBAL的AUC顯著增加，5′-DFCR 的 AUC 降 低［6］。5′-DFUR 的 AUC與3～4級AEs的發生率呈正相關。故美國FDA推薦Ccr 30～50 mL/min的患者，卡培他濱減量至850 mg/m2，q12h。SIOG 推 薦 Ccr 30～60 mL/min的患者，卡培他濱減量至950 mg/m2q12h。

Ccr＜30 mL/min組的患者雖少，但仍能觀察到應用標準劑量后患者5′-DFUR的AUC增加，同時所有患者均發生了3～4度AEs，嚴重AEs的發生率較正常患者顯著升高。故美國FDA和SIOG均禁止卡培他濱用于Ccr＜30 mL/min的患者。但也有文獻報道了嚴重腎功能不全（GFR＜30 mL/min）患者中卡培他濱的應用：在降低起始劑量（250～1 000 mg/m2，bid）的基礎上，根據不良反應調整維持劑量（最大可降至起始劑量的50%），則可以顯著降低嚴重不良反應的發生［7］。但這并不足以作為推薦（表1）。

尚無腎衰竭需HD患者應用卡培他濱的藥動學報道，但已有需HD的結腸癌患者單藥卡培他濱化療的療效和安全性的個案報道［7］。一例患者起始劑量為300 mg/m2，bid，用2周停2周，無嚴重不良反應，逐漸調整劑量至600 mg/m2，bid，用2周停一周，用藥20個月后疾病進展。另一例患者起始劑量為1 000 mg/m2，bid，用1周停1周，出現不良反應即調量，逐漸調整劑量至700 mg/m2，用1周停2周，用藥16個月后疾病進展。兩例患者用藥過程中均需要密切監測臨床和實驗室指標，根據不良反應調整劑量。

3.奧沙利鉑：奧沙利鉑腎毒性發生率很低，特別是急性腎小管壞死的發生率更低［8］。奧沙利鉑約50%～60%經腎排泄。目前輕度腎功能損傷應用奧沙利鉑的數據有限，但已有的證據表明，奧沙利鉑并不會加重原有的腎損傷。群體藥動學數據也表明［9］，Ccr＞ 20 mL/min的患者，隨著Ccr的降低，Cmax變化不大，AUC逐漸增大（表2），同時患者耐受性良好，奧沙利鉑相關ADR沒有加重或增加。故美國FDA［10］和SIOG［3］均推薦Ccr＞30 mL/min時應用奧沙利鉑不需要減量（2周方案：85 mg/m2；3周方案：130 mg/m2）。

表1 不同腎功能狀態時卡培他濱及其代謝產物的藥動學參數

Ccr＜30 mL/min時，奧沙利鉑的應用仍存在爭議，SIOG認為Ccr 15～30 mL/min的患者仍不需要減量，美國處方集建議奧沙利鉑減量，加拿大的指南認為應避免應用奧沙利鉑。

尚無HD患者應用奧沙利鉑的群體藥代動力學研究，僅有一系列個案報道。對HD患者個體藥動學數據總結如下（表3）。奧沙利鉑進入體內后，約50%與紅細胞結合，50%存在于血漿中；其中約25%的血漿奧沙利鉑呈游離狀態，另外75%血漿奧沙利鉑與血漿蛋白結合。奧沙利鉑分子量為397.3，透析時，大部分的游離奧沙利鉑可以經濾膜濾過，游離鉑濃度快速下降；但透析結束后，與血漿蛋白、紅細胞結合的奧沙利鉑及組織中的奧沙利鉑會逐漸釋放，形成游離奧沙利鉑的第二個濃度高峰；每次透析清除的游離奧沙利鉑約占總量的10%～20%，該清除慢于正常患者（正常患者48小時清除總量的50%左右）。藥動學上表現為，HD患者游離奧沙利鉑清除速率減慢，AUC升高。但奧沙利鉑的AUC只部分與療效相關，與ADR無關。故有些專家認為HD患者應用奧沙利鉑，劑量無需調整，只需將給藥間隔調整為3周［13］。但也有的專家，如Janus等［15］認為，HD患者應用奧沙利鉑的數據有限，不能確定HD患者是否可以應用奧沙利鉑或者是否需要減量，目前還不推薦HD患者應用奧沙利鉑，如果必須要的話，初始劑量應降低30%。SIOG和法國的衛生監管部門［3］認為HD患者應禁用奧沙利鉑，但證據并不充足。

表2 不同腎功能狀態時奧沙利鉑的藥動學參數

4. 伊立替康：腎功能不全患者是否需要調整伊立替康劑量，證據并不充足。只有小部分的伊立替康經過腎臟排泄，但某些報道表明終末期腎病（ESRD）患者即使減量伊立替康的毒性也會增大，這可能是由于其代謝產物SN-38G的暴露增加。

美國處方集和中國說明書均不推薦HD患者應用伊立替康，但也有專家認為HD患者可以應用減量的伊立替康。藥代動力學研究表明，HD患者和正常患者伊立替康或SN-38的AUC無顯著差異，僅SN-38G的AUC顯著大于正常患者（表4），同時兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義［16］。該研究認為透析患者應用伊立替康是安全的，推薦的周劑量為 50～80 mg/m2［17］。

5 . VEGF通路抑制劑：靶向VEGF通路的貝伐單抗和阿柏西普可引起無癥狀性蛋白尿，偶爾會導致腎病綜合癥。靶向藥物引起的高血壓常常伴有蛋白尿。雖然蛋白尿是靶向VEGF通路的藥物共同的不良反應，但蛋白尿的發生和嚴重程度相關的危險因素仍未知。腎臟疾病（包括基線尿蛋白水平高和高血壓）和腎細胞癌可能是誘發因素。

美國處方集推薦［18］，應用貝伐單抗期間間斷性的檢測蛋白尿，如果尿蛋白大于＞2 g/24 h，需要暫時停藥；如果出現了腎病綜合征，需要永久停藥。目前尚未見腎功能不全患者應用貝伐單抗的藥動學數據報道。

阿柏西普和雷莫蘆單抗上市前均進行了不同腎功能狀態時的藥動學研究。阿柏西普的群體藥代動力學研究表明，輕度（Ccr 50～80 mL/min，n=549）、中度（Ccr 30～50 mL/min，n=96）和重度腎功能不全的患者（Ccr＜30 mL/min，n=5），與正常患者相比，游離阿柏西普的清除無顯著差異［19］。雷莫蘆單抗的群體藥代動力學研究表明，輕 度（Ccr 60～89 mL/min，n=687）、 中 度（Ccr 30～59 mL/min，n=244）和重度腎功能不全的患者（Ccr 15～29 mL/min，n=6），與正常患者相比（Ccr≥90 mL/min，n=697），穩態血藥濃度無顯著差異［20］。故腎功能不全時應用阿柏西普或雷莫蘆單抗不需要調整劑量。

表3 個案報道中HD患者應用奧沙利鉑的藥動學參數

表4 伊立替康在透析患者中的藥動學參數

6. EGFR通路抑制劑：西妥昔單抗和帕尼單抗可引起腎鎂的丟失，導致低鎂血癥。一項納入19項臨床研究共3 081例患者的薈萃分析表明，低鎂血癥的發生率為37%，3或4級低鎂血癥的發病率（＜0.9 mg/dL）為5.6%［21］。西妥昔單抗也會引起低鉀血癥，發生率約8%［21-22］。低鎂血癥和低鉀血癥的發生機制并不明確，可能與直接的腎損傷有關。目前尚未見腎功能不全患者應用西妥昔單抗或帕尼單抗的藥動學數據報道。

二、肝功能不全（hepatic insufficiency）

肝功能不全時，對主要經肝臟消除的藥物影響明顯。接受細胞毒性化療的患者在化療前和化療期間均需要對肝功能進行仔細的評估。肝臟和化療之間的潛在相互作用可分為兩類：（1）化療直接誘導的肝毒性。許多因素可加重化療所致肝損傷，如肝膽的轉移灶、免疫抑制、病毒/自身免疫性肝炎、營養不足、使用腸外營養等；（2）加重先期存在的肝臟疾病（尤其是病毒性肝炎）。由潛在肝臟疾病引起的肝臟藥物代謝變化可導致更高或更持久的藥物濃度，從而導致全身毒性（特別是骨髓抑制）增加或因化療誘導的肝功能惡化。

肝功能不全患者化療前，一方面應對肝臟疾病進行全面的診斷，明確病因和嚴重程度，治療既存的肝功能不全，將化療所致肝損傷的概率降到最低。另一方面，充分考慮抗腫瘤藥物的肝毒性和經肝排泄比例。

1. 5-FU：單用5-FU導致肝毒性的報道很少［23］，但是5-FU與奧沙利鉑或伊立替康聯用導致肝毒性的報道比較常見。應用5-FU時，如果DPD酶抑制或失活，5-FU的抗腫瘤活性和毒性都將增加。考慮到靜脈注射5-FU后主要在肝臟代謝，某些專家建議肝功能衰竭的患者（血清膽紅素＞5 mg/dL）禁用5-FU［24］。但對輕中度肝功能不全患者5-FU的劑量調整并無推薦。

2. 卡培他濱：卡培他濱可引起高膽紅素血癥，可能跟溶血有關［24］。卡培他濱在肝功能不全患者的藥動學研究僅在小規模人群中進行。13名輕到中度肝功能不全的患者單次應用卡培他濱1 250 mg/m2后，卡培他濱的AUC0-∞和Cmax較正常人上升60%，但其活性代謝產物5-FU的AUC0-∞和Cmax無顯著變化（表5）［25］。故美國FDA批準的說明書認為：對由肝轉移引起的輕到中度肝功能障礙患者，卡培他濱不必調整起始劑量［26］，但應對患者密切監測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究［25］。

3. 伊立替康和脂質體伊立替康：伊立替康可以引起肝脂肪變性和肝血管損傷。伊立替康脂質體導致的轉氨酶升高的發生率約為57%，嚴重轉氨酶升高的發生率約為6%。絕大部分伊立替康由肝臟清除，小部分經腎臟排泄。伊立替康在肝內有兩條滅活途徑。一條是通過CYP3A4同工酶滅活，另一條為通過羧酸酯酶代謝為活性形式SN-38［27］。在肝功能不全的患者中，可引起SN-38蓄積。

CALGB 9863比較了AST升高或直接膽紅素升高患者與正常肝功能患者藥動學參數的差異［28］。該研究中轉氨酶升高的患者，對伊立替康的敏感性并沒有升高。但納入的患者數太少，不足以作為推薦的證據。直接膽紅素升高的患者（1.0～7.0 mg/dL，n=12）初始劑量降低至115或145 mg/m2時，代謝成SN-38的伊立替康增多，伊立替康清除降低35%，SN-38的清除降低58%，即SN-38的蓄積更明顯［29］。另一項研究表明，隨著膽紅素水平升高伊立替康的清除降低，其代謝產物SN-38、SN-38-G和APC的清除也降低，尤其SN-38的蓄積隨著膽紅素水平的升高而加重（表6）［27］。安全性方面，不管是伊立替康單周方案還是三周方案，隨著膽紅素水平的升高，其ADR發生率均增高［27，29］。療效方面，發現不管是單周給藥方案還是三周給藥方案，血清膽紅素水平與一年生存率、中位生存期和無疾病進展時間均無關［30-31］。

表5 不同肝功能狀態時卡培他濱及其代謝產物的藥動學參數

據此，某些臨床專家推薦，血清膽紅素水平≤1.5倍ULN時，三周方案的推薦劑量為350 mg/m2；血清膽紅素為1.5～3倍ULN時，起始劑量需減量，如三周方案中由350 mg/m2降低到200 mg/m2，以降低腹瀉和粒缺的風險。血清膽紅素在1～1.5 mg/dL或1～2 mg/dL的患者，應用伊立替康單周方案也需減量。但這種調整并沒有納入美國處方集和我國說明書。美國FDA認為：如無肝轉移，伊立替康不推薦用于總膽紅素＞2.0 mg/dL或轉氨酶＞3 ULN的患者。如果存在肝轉移，伊立替康不推薦用于轉氨酶＞5 ULN的患者。

表6 不同肝功能狀態時伊立替康及其代謝產物的藥動學參數

4. 奧沙利鉑：尚無奧沙利鉑導致血清堿性磷酸酶和轉氨酶升高的報道，但可引起肝竇阻塞綜合征，進而導致門脈高壓、靜脈曲張、腹水和血小板減少［32］。CRC肝轉移患者新輔助化療應用奧沙利鉑聯合5-FU的方案時，可導致脂肪變性、肝血管損傷和特發性非硬化性門靜脈高壓包括結節狀再生性增生。奧沙利鉑給藥48 h之內，多達50%的藥物在由尿排出，經肝排泄的藥量有限。輕到中度肝功能不全患者應用標準劑量（130 mg/m2）奧沙利鉑的主要藥動學參數（Cmax、AUC0-∞、Vss、CL和t1/2）與正常患者相似［33］。奧沙利鉑的不良反應主要與Cmax有關，重度肝功能不全（膽紅素＞3.0 mg/dL、任意AST，任意AP）組三例患者雖然AUC0-∞顯著增加，終末t1/2顯著延長，但Cmax無顯著變化。安全性方面，各組患者奧沙利鉑的耐受性良好，不良反應沒有隨著肝功能損傷程度的增加而增加。嚴重肝功能不全患者應用奧沙利鉑聯合化療（FOLFOX）的安全性也有個案報道［34-35］。故肝功能不全的患者應用奧沙利鉑130 mg/m2（三周方案）耐受性良好，不需要調整劑量。需要注意的是，奧沙利鉑雖然不是主要在肝臟代謝，但蛋白結合率高（大約85%），如果白蛋白降低，會影響奧沙利鉑的藥動學參數（表7）。

5. 靶向藥物：靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗等，分子量較大，難以通過腎小球濾過或膽汁分泌，而是被代謝成多肽和氨基酸。單克隆抗體類藥物的消除途徑有Fc受體介導、靶點介導和非特異性的細胞內吞等。一般的觀點認為，肝功能不全并不會影響單抗類藥物的代謝和排泄，故大多數單抗類藥物并沒有進行肝功能不全患者的藥動學及藥效學研究。但阿柏西普和雷莫蘆單抗上市前進行了輕到中度肝功能不全患者的藥動學研究。膽紅素≤3 ULN的患者應用常規劑量阿柏西普或雷莫蘆單抗后，其清除率與正常患者無顯著差別，無總膽紅素＞3 ULN的患者應用阿柏西普的PK數據［36］。膽紅素正常但ALT或AST升高的患者，阿柏西普的清除率與正常患者也無顯著差別［37］。但美國FDA說明書提醒，肝功能Child-Pugh B或C肝硬化的患者應用雷莫蘆單抗后會出現臨床退化，表現為腦病加重、腹水和肝腎綜合征［38］。

6. 合并肝硬化患者藥物選擇：CRC合并肝硬化的患者屬于高危人群，這類患者該如何治療證據很少。一般認為，Child A的患者可按正常患者處理，Child B和C應謹慎對待。結腸手術后是否需要進行輔助化療尚無定論。Madbouly等［39］的研究比較了術前門脈高壓（伴或不伴肝硬化）術后Fu/LV或FOLFOX4輔助化療的效果。FOLFOX方案較Fu/LV方案新發靜脈曲張（40% vs 8%）、上消化道出血（35% vs 8%）、新發腹水（25% vs 5%）的3年累計發生率顯著升高。FOLFOX方案中位生存期為29.9個月（95%CI：26～33.7），顯著低于Fu/LV方案的34.4個月（95% CI：32.4～36.5）。故雖然輔助化療是否獲益并不明確，但以奧沙利鉑為基礎的方案并不推薦［40-41］。現有的有限研究表明，改善肝臟功能可以改善患者的長期生存率。

三、肝炎

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者在接受腫瘤化療時，HBV或HCV感染會加重。慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，約20%～50%患者可以出現不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動［42］。慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）建議選用強效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋治療［43］。

美國AASLD指南建議，對于需化療的患者，在起始治療前都應常規篩查HBsAg和抗-HBc（乙肝核心抗體）。任一指標陽性，推薦預防性的抗病毒治療，并注意隨訪和監測［44］。但對這種普遍的篩查，仍存在爭議。Ling等［45］比較了實體瘤患者不同化療方案導致乙肝病毒再激活的概率。共納入1 149例實體瘤患者，其中38%（434）接受以蒽環類為基礎的化療方案，17%（196）接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎的方案（FOLFOX或FOLFIRI），21%（245）接受卡鉑＋吉西他濱化療，24%（274）接受卡培他濱單藥化療。39%的患者進行了乙肝篩查，其中FOLFOX或FOLFIRI組篩查率為35%，卡培他濱單藥組篩查率為30%。448名乙肝篩查的患者中，發現30名乙肝感染者，其中28名進行了抗病毒治療。只有應用蒽環類化療的未篩選的患者中有3名乙肝病毒再激活（3/214，1.4%）。FOLFOX或FOLFIRI組未篩選患者中均未發現乙肝再激活。該研究認為并不是所有的化療方案均可導致HBV再激活，低危或中危化療方案，如FOLFOX、FOLFIRI或單藥卡培他濱可能不需要常規HBV篩選。2015年ASCO會議也推薦僅在高危（出生地乙肝病毒流行率≥2%、家庭或性接觸乙肝病毒感染者、靜脈吸毒、艾滋病毒感染等高危行為）或接受強免疫抑制治療（骨髓移植或抗CD20單克隆抗體）的患者中篩查HBV。

表7 不同肝功能狀態時奧沙利鉑的藥動學參數

也有個案HCV攜帶者化療可以引起HCV再激活，但發生率遠低于HBV再激活。慢性HCV感染患者化療期間，需要連續監測肝功能，如果沒有顯著改變，可以繼續化療，不需要調整劑量［46］。

四、心臟疾病患者

1.氟尿嘧啶類藥物：氟尿嘧啶類藥物是第二常見的具有心臟毒性的化療藥物，僅次于蒽環類。其最常見的臨床表現是心絞痛，偶有心肌梗死、心律失常、心力衰竭、急性肺水腫、心搏驟停、心包炎和無癥狀性心電圖變化等。

5-FU相關心臟毒性的發生率范圍為1%～19%，給藥途徑、有無基礎冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）、是否同時接受放療（radiation therapy，RT）或者蒽環類藥物化療、對患者的監測強度等，都會影響風險評估結果［47］。有研究報道，持續輸注的風險高于短期輸注［48］，靜脈輸注的風險高于推注［47］。罕見情況下，局部用或者腹腔內給予5-FU也可引起心肌缺血。

5-FU劑量與心臟毒性之間的關系仍存在爭議。Saif等［49］的綜述分析了既往的9項研究，顯示各研究中5-FU的AUC與其療效或毒性相關。但Meyer CC等的研究發現，靜脈輸注5-FU時，在小于 600 mg/（m2·d）到大于 1 500 mg/（m2·d）的范圍內，劑量與心臟毒性無關。根據藥動學參數指導5-FU給藥方案的研究中，大多數研究報道5-FU暴露與心臟毒性發生率無明顯相關。故減低劑量并不是減輕5-FU所致心臟毒性的有效方法，不作推薦。

卡培他濱的心臟毒性發生率為3%～9%［50］。其高危因素有：基礎心臟病、高齡、同時使用其他有心臟不良反應的藥物和放療等。既往應用5-FU發生心臟毒性的患者，使用卡培他濱可能再次發生心臟毒性。

對于懷疑氟尿嘧啶類藥物導致的心臟毒性，應該立即停用該類藥物，并給予抗心絞痛治療（如局部用硝酸酯類、鈣通道阻滯劑）。停藥后，心臟癥狀通常消失［51］。后續抗腫瘤治療，如果可行，應首選改用不含氟尿嘧啶的方案。但在治療CRC時尤其困難。轉移性CRC的姑息治療可以考慮以下方案：單用伊立替康、伊立替康＋奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型腫瘤患者）、曲氟尿苷-替吡嘧啶、瑞戈非尼，以及雷莫蘆單抗等。有的專家還推薦：雷替曲塞單藥或聯合其他藥物、替吉奧、Uracil/ftorafur（UFT）、UFT＋伊立替康、UFT＋奧沙利鉑或UFT＋絲裂霉素［52］。

CRC的輔助或新輔助治療中，對于發生氟尿嘧啶相關心臟毒性的患者，UFT、替吉奧和雷替曲塞都是可以考慮的方案［53］，但是療效的證據并不充分。基于氟尿嘧啶類在輔助治療中的地位，如果醫生判斷繼續使用氟尿嘧啶的獲益明顯大于風險的患者，可以嘗試采用含FU推注的方案，如一周一次的Rosewell Park方案（亞葉酸＋FU），或者對需要奧沙利鉑的患者嘗試FLOX方案（5-FU＋亞葉酸＋奧沙利鉑）［54］。應用Rosewell Park方案或FLOX方案時，應積極給予預防措施，簽署詳盡的知情同意書，并在住院病房連續監測心電圖并仔細觀察，一旦出現任何提示心臟事件的癥狀或征象需立即停用5-FU。

2.靶向藥物：VEGF在維護血管內穩態中發揮著關鍵作用，抑制VEGF通路可能引起血壓的升高。高血壓是貝伐單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗和瑞格非尼共同的不良反應。用藥前應注意患者的血壓情況，如果患者有高血壓病史，應先控制血壓。治療過程中，特別是前幾個周期，應密切監測血壓，如發生高血壓，通常可以通過口服抗高血壓藥物控制。鮮有病例因為高血壓而導致貝伐珠單抗治療中斷或住院。藥物難以控制的嚴重高血壓，建議暫停靶向藥物治療。如出現高血壓危象，應永久停用。

血栓栓塞也是抗VEGF藥物共同的不良反應。貝伐單抗和雷莫蘆單抗均可致動脈血栓。貝伐單抗是否可以導致靜脈血栓，目前的研究存在爭議。阿柏西普與血栓栓塞關系的數據有限。美國FDA認為，應用阿柏西普期間一旦發生動脈血栓，不管程度如何均須停藥［55］，而貝伐單抗和雷莫蘆單抗只需在嚴重動脈血栓時停藥［56］。有的專家認為要發生3～4級動脈血栓，才需停藥。

對于應用抗VEGF制劑的患者，是否需要預防靜脈血栓，仍存在爭議。但對于治療期間出現的靜脈血栓，是否需要停藥因人而異。既往靜脈血栓栓塞病史的患者接受貝伐珠單抗和化療聯合治療后，可能具有較高的復發風險。如果確定患者確實能從抗VEGF治療中獲益的話，可以同時在應用貝伐單抗或阿柏西普的同時應用抗凝劑。已有研究表明，貝伐單抗聯用華法林是安全的［57］。也有的研究認為低分子量肝素的安全性更好。

貝伐單抗還可導致缺血性心血管事件。在轉移性乳腺癌應用貝伐單抗聯合蒽環類或紫杉醇的患者中，偶有心力衰竭的報道［58］。但其他腫瘤患者中并未見心衰的報道。應用瑞格非尼的患者中，也有心肌缺血和心肌梗死的報道［59］。對于需應用貝伐單抗和瑞格非尼的患者，是否均需（需要進行）LVEF篩查，仍存在爭議。但對于老年患者、既往心臟病史、既往應用蒽環類藥物的患者，需要評估LVEF。這些患者也需要在用藥過程中檢測LVEF。

在嵌套病例對照研究中，西妥昔單抗組心衰的發生率也升高，但具體機制仍不明確。

五、老年患者

老年CRC患者的治療原則與年輕人相同，方案選擇時，需要綜合考慮年齡、器官功能狀態、合并癥、藥物特性等。對于健康或相對健康的患者，推薦聯合化療，如FOLFOX［60］、XELOX［61］或FOLFIRI［62］。但是老年患者應用FOLFOX或FOLFIRI方案時粒缺的風險輕度升高，因此常減去5-FU推注部分的劑量。RAS/BRAF突變或右半結腸RAS/BRAF野生型的患者，一線化療可以加用貝伐單抗［63］。但≥65歲的患者應用貝伐單抗，動脈血栓栓塞的風險增加，故如需應用，必須知情同意。既往卒中或冠心病的患者，動脈血栓栓塞的風險也增加，可能會抵消其獲益［64］。左半結腸RAS/BRAF野生型的患者，貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗均可應用，但要注意相關毒性。

對于虛弱的老年患者，最好采用單藥化療，慎用聯合化療，如需應用，應降低起始劑量。單藥化療可以考慮5-FU/LV方案，其毒性更易耐受。單藥卡培他濱的效果與5-FU/LV類似，但清除降低，AUC顯著增加，導致毒性更高。大于70歲的患者應用卡培他濱目前無推薦的劑量，MRC FOCUS2研究［65］推薦的起始劑量為1 000 mg/m2，逐步加量至患者耐受。單藥化療聯用貝伐單抗時，≥65歲的患者動脈血栓栓塞的風險增加，必須評價風險獲益比，充分知情同意。

對于介于健康或虛弱之間的老年患者，取決于醫生的判斷。不管聯合化療還是單藥化療，均考慮從低劑量開始，如果耐受的話，逐步加量。

六、體力狀態差的患者

ECOG PS2分的患者，特別是由于腫瘤導致的PS降低的患者，應進行抗腫瘤治療。不適合高強度化療的患者［66］，可以應用單藥方案，如5-FU/LV方案、卡培他濱、西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型）。一線治療中是否加用靶向治療，必須考慮風險獲益比。單藥方案治療進展時，如患者的體力狀況顯著改善，可以考慮聯合化療加或不加靶向治療，如果患者體力降低，或疾病未進展，考慮姑息治療。

綜上，對于伴有合并癥或老年CRC患者，雖然高級別循證醫學證據目前仍然缺乏，但部分藥物已有相關的藥動學研究和案例報道。對于這些患者，治療前需進行充分而專業的評估，充分考慮伴隨疾病對抗腫瘤方案藥動學和藥效學的影響，給予患者個體化的治療方案。同時，如何對伴有合并癥的結直腸癌患者給予最佳的治療方案，也是今后的前瞻性臨床研究亟待解決的問題。