針灸結合中藥治療胃食管反流病的系統評價和Meta分析*

李光耀，吳旭晗，廖俊茗，葛 恒，李 敏

（廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣州 510000）

胃食管反流病（GERD）主要是由于胃、十二指腸內容物反流入食管引起食管及食管外的疾病，主要臨床表現是反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀。根據其在內鏡下表現，GERD可分非糜爛性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）及 Barrett食管（BE）[1]。GERD 可歸屬于中醫“反胃”、“噎膈”、“吞酸”、“呃逆”等疾病范疇，其病位在胃，與肝、膽、脾關系較為密切，主要病機是肝膽之火犯胃以及脾胃升降的失調，進而影響到胃氣的受納。而西醫學則認為GERD發病機制主要是食管下括約肌過度松弛和膽汁、胃酸反流至食管[2]，目前國際上公認的治療方案主要是質子泵抑制劑（PPI）聯合促胃動力藥[3]，西藥對癥治療雖然可以迅速緩解多數患者不適癥狀，但仍然有相當一部分患者的治療效果尚不滿意，存在停藥后復發率高和抑酸劑頻繁使用而致不良反應多等弊端[4-5]。中醫學在辨證論治的基礎上，采用內服中藥及針灸等外治法治療此病，具有簡便、經濟、毒副作用少、復發率低等特點，但目前尚缺乏針灸結合中藥治療GERD有效性或復發率的系統評價及Meta分析。筆者將既往符合納入標準的文獻進行Meta分析，為臨床合理有效地治療此病提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 文章的納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 納入的文獻應符合如下要求：1）研究類型：所有針灸結合中藥治療GERD的臨床隨機對照或半隨機對照試驗，無論是否使用盲法、分配隱藏方案、隨機方法不限，文獻全文為中文和英文，發表時間為建庫至2017年10月。2）干預措施：試驗組采用針灸（包括傳統針刺、電針、溫針、指針、腹針等）結合中藥方劑（具體方劑不限），對照組采用單純西藥治療。3）患者的年齡、性別、種族來源不限。具有GERD的明確診斷。4）結局指標：主要指標：①總有效率：以燒心、反酸、胸骨后疼痛等癥狀的改善程度、胃鏡分級等指標計算出的總有效率；②復發率：通過隨訪1～6個月記錄的復發率。次要指標：①癥狀積分：包括具體的燒心、反酸、胸骨后疼痛、返食等具體癥狀的評價指標；②胃動素：治療后血漿胃動素的改變。

1.1.2 排除標準 將以下文獻排除：1）非GERD病例的文獻。2）關于繼發性胃食管反流病的文獻。3）會議論文、畢業論文。4）綜述、個案報道、動物實驗、理論研究。5）重復報道的文獻6）以西藥或其他療法為主要研究方向的文獻。7）療效評價指標不符合本研究納入標準的文獻。8）干預措施不符合本研究納入標準的文獻：如單純針灸治療或單純中藥治療GERD。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略及文獻篩選 1）文獻的檢索：2名研究者獨立檢索在線中文及英文數據庫，包括中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WANFANG）、PubMed、Cochrane Library、應用擴展的主題詞（MeSH）檢索。檢索時間均從建庫至2017年10月。檢索詞為：中文檢索詞：“胃食管反流病”或“非糜爛性反流病”或“反流性食管炎”或“Barrett食管”和“針灸”或“針刺”或“火針”或“溫針”或“電針”或“灸”或“拔罐”。英 文 檢 索 詞 ：“gastroesophageal reflux disease”OR“nonerosive reflux disease”“reflux esoPhagitis”OR“barrett’s esophagus”OR“GERD”and“acupuncture”OR“moxibustion”OR“electroacupuncture”“needle”OR“fireneedle”OR “temperatureneedle”OR“warm needle”。其中“針灸”“acupuncture”（搜索所有針灸療法）和“胃食管反流病”“gastroesophageal reflux disease”采用模糊搜索，剩余檢索詞采取精確搜索。

2）①文獻初次篩選：將所有檢索所得的文獻，剔除重復文獻后，由2位研究者通過閱讀文獻標題、摘要等，篩除明顯不符合本研究的文獻，如會議記錄、學位論文、綜述、動物實驗、繼發性食管反流病等；②文獻第2次篩選：大致閱覽剩余文獻全文，篩除不合格的文獻：如病例個案報告、理論探討、干預措施不符合等；③文獻第3次篩選：仔細閱讀剩余文獻，進一步篩除不合格文獻：如普通對照研究、無對照組、無隨機分組、結局指標不符合、數據雷同等。對于不能確定是否可以納入本研究的文獻，通過2位研究者討論方式決定，若意見不統一，則請第三方專家評定，最終將符合的臨床隨機對照試驗（RCT）或半隨機臨床試驗（CCT）納入本研究。

1.2.2 質量評價 文獻質量評價使用“Cochrane”推薦使用的偏倚風險評估工具對全部納入的文獻質量及偏倚風險進行評估，所評估內容：1）隨機分配方法（sequence generation）；2）分配方案隱藏（allocation concealment）；3） 盲法（blinding of participants，personnel and outcome assessors）；4）結果數據的完整性（incomplete outcome data）；5）選擇性報告研究結果（selective outcome reporting）；6）其他偏倚來源（othersources of bias）。對納入文獻按以上6點進行評價，每項內容評價結果分為低風險（low risk of bias）、不清楚（unclear risk of bias）和高風險（high risk of bias）3個級別，最終以偏倚風險圖表示。

1.3 統計學方法

1.3.1 數據提取 由2位研究者獨立完成文獻數據提取，填寫由研究者統一制定的數據表格。表格主要項目包括以下內容：作者姓名、文獻發表時間、隨機分配方法及盲法、基線水平、試驗例數、試驗組與對照組的治療方法、療程、結局指標、不良反應發生例數等，結局指標數據使用Excel表格記錄。

1.3.2 數據統計分析方法 使用國際Cochrane協作網提供的專用軟件RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。首先采用卡方檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10且I2＜50%時，說明各研究結果間同質性較好，采用固定效應模型（FEM）進行Meta分析，當P＜0.10和（或）I2＞50%時，說明各研究結果間異質性較大，選用隨機效應模型（REM）進行Meta分析，進一步通過敏感性分析的方法判斷異質性的來源。其次根據統計資料類型的不同，二分類變量使用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）作為效應分析指標；連續性變量使用標準化均數差（SMD）及其95%CI作為效應分析指標。若結局指標僅提供治療前后的均數和標準差，則按照Cochrane Handbook 5.1.0中提供的方法獲得差值均數（Meanchange）和差值標準差（SDchange）：

干預后測量值；CORr：相關系數。繪制漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選流程結果 通過對各大數據庫的檢索，共檢索出305篇文獻，其中中文290篇，英文15篇，最終納入符合標準的文獻18篇，全部為發表在期刊上的文獻，研究均在中國進行，累計樣本量1 623例，其中試驗組816例，對照組807例，檢索及篩選流程見圖1。納入文獻按照發表年份排序，基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻質量總體評價 所納入文獻質量均較低，其中：1）5 篇文獻[4，5，10，12，14]明確提及隨機方法，其余均為半隨機方法或僅提及隨機；2）所有文獻均未提隱藏方案及實施盲法；3）其中 3 篇文獻[5，11，15]進行隨訪并記錄復發情況，但1篇文獻[3]記錄了停藥后2周的有效率，但未納入本篇復發率的研究范圍；（4）5 篇文獻[3-5，10，15]記錄了不良反應，其余文獻均未提及；5）3篇文獻[6-8]記錄了兩種不同治療方式對患者血漿胃動素的影響；6）2篇文章[5，10]記錄了退出及脫落病例。見圖1、2。

2.3 結局指標結果分析

2.3.1 總有效率 在納入的全部18項研究中，采用有效性作為結局指標的有15項研究[1-5，9-18]。首先進行異質性檢驗：P=0.51，I2=0%，說明該15個研究結局具有同質性，因此采用固定效應模型。合并統計量的檢驗Z=6.63，P＜0.01，有統計學意義。OR=3.14，95%CI（2.24～4.40），可認為針灸結合中藥組與GRED臨床癥狀改善總有效率的增加相關，即針灸加中藥組臨床癥狀改善總有效率優于西藥組。結果如圖3所示。

2.3.2 復發率 在納入的全部18項研究中，3項研究[5，11，15]進行了隨訪并且報告了復發情況。首先進行異質性檢驗：P=0.78＞0.1，I2=0%，可認為該3項研究具有同質性，因此采用固定效應模型。Meta分析研究結果表明，OR=0.31，95%CI（0.14，0.68），差異有統計學意義（Z=2.91，P＜0.01），針灸結合中藥治療 GERD復發率低于西藥組，也就是說針灸結合中藥治療GERD的作用時間比西藥長。結果如圖4所示。

表1 納入文獻的基本情況Tab.1 Basic information of inclusion in the literature 例

2.3.3 胃動素的影響 在納入的全部18項研究中，3項研究[6-8]進行了兩種不同治療手段對患者治療后血漿胃動素影響的比較。首先進行異質性檢驗：P=0.35，I2=6%，可認為該3項研究具有同質性，因此采用固定效應模型。Meta分析研究結果表明，SMD=61.02，95%CI（44.18，77.87），差異有統計學意義（Z=7.10，P＜0.01），針灸結合中藥治療 GERD 后患者血漿胃動素水平明顯升高；也就是說針灸結合中藥治療GERD對患者血漿胃動素水平明顯高于西藥組。結果如圖5所示。

2.3.4 癥狀積分 在納入的全部18項研究中，總共有 7 項研究[1，4，9，11，14-15，17]將癥狀積分作為結局指標。其中有 4 項研究[1，4，9，11]以單項癥狀積分作為結局指標，故不納入本項研究，最終本項研究納入3篇文獻[14-15，17]。首先進行異質性檢驗：P=0.001，I2=85%，可認為該3項研究具有異質性，因此采用隨機效應模型，再進一步進行敏感性分析。發現異質性來源于作者林作俊的文獻[14]，將此文獻剔除后，總體統計結果不變，故仍將此文納入，進行Meta分析。該分析結果表明，針灸結合中藥對比單純西藥治療GERD，患者泛酸、燒心、胸骨后疼痛的癥狀評分明顯減低，也就是說針灸結合中藥治療GERD對患者泛酸、燒心、胸骨后疼痛的癥狀改善程度明顯高于西藥組，SMD=2.99，95%CI（1.58，4.39），差異有統計學意義（Z=4.17，P＜0.01）。結果如圖 6示。

圖2 文獻質量的評估Fig.2 Evaluation of literature quality

圖3 針灸結合中藥組與西藥對照組治療GERD總有效率的比較Fig.3 Comparison of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine in the treatment of gastroesophageal reflux disease

圖4 針灸結合中藥組與西藥對照組治療GERD的復發率比較Fig.4 Comparison of recurrence rate of gastroesophageal reflux disease treated by acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine

2.3.5 發表偏倚分析 選取總有效率為指標，使用Revman 5.3制作漏斗圖，詳見圖7。由圖可知，漏斗圖分布左右不對稱，且程度明顯，表明可能存在發表偏倚、納入的文獻質量偏低、樣本量不足或存在選擇性報道及偶然的機會性等因素。

3 討論

GERD是脾胃系統常見病、多發病。有研究發現GERD患者多伴有不同程度的抑郁、焦慮癥狀[9]。這與發生本病的相關臟腑功能息息相關，從中醫理論分析，肝為將軍之官，主疏泄的生理功能是其余生理功能的基礎，并且協調著脾胃的升降以及調控著膽汁的排泄，而肝膽相照，兩臟的生理功能又與情志緊密相連，肝膽之氣疏泄太過與不及，皆影響著胃的受納，從而誘發反流。在所納入的18項研究中，有 7 項研究[7，10，12-14，16，18]的中藥方劑采用半夏瀉心湯加減，其余的方劑也是圍繞著脾升胃降、疏肝調中的立方思路進行辨證加減，因此得出寒熱錯雜、肝胃不調在GERD的發病原因中占據重要因素，所以慎飲食、暢情志也成為GERD患者康復過程中必不可少的措施。

圖5 針灸結合中藥組與西藥對照組治療胃食管反流病患者的血漿胃動素的影響Fig.5 Effects of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine on plasma motilin in patients with gastroesophageal reflux disease

圖6 針灸結合中藥組與西藥對照組治療胃食管反流病患者的癥狀改善積分Fig.6 Acupuncture combined with Chinese medicine group and western medicine control group to treat patients with gastroesophageal reflux disease symptom improvement points

圖7 納入總有效率分析文獻的倒漏斗圖Fig.7 Inverted funnel plots included in the total efficiency analysis literature

本研究結果顯示，患者治療療程滿后，經針灸結合中藥治療的患者總有效率、血漿胃動素的提升、癥狀改善的程度均顯著優于西藥對照組，且針藥結合治療的患者其復發率明顯低于西藥組。但本次研究的不足是所納入研究的質量均偏低，對Meta分析結果的客觀性及說服力有一定程度的影響。綜合而言本次Meta分析的局限性有：1）所納入的文獻采用的研究方法不夠完善，僅有5篇研究說明了隨機方法，所有文獻均沒有描述分配隱藏及盲法，僅有2篇文章描述了退出及脫落；2）本次研究所納入的文章對確診GERD的金指標描述較少，缺乏客觀的描述實驗室指標及胃鏡下食管改善程度的數據，從而影響了結果的公信力；3）此次Meta分析的干預措施既納入了針刺又納入了中藥方劑，因針刺的穴位、補瀉的手法、持針者自身的專業素質以及中藥的劑量和煎煮方法等未做詳細區別，從而影響了治療的效果，同時這也使得研究存在偏倚。

雖然說高質量的RCT研究在循證醫學里充當重要角色，但非高質量的臨床研究并不是治療效果不佳也不是無效，只是從循證醫學的角度來說，支持其的方法學措施尚未完善。因此需要更多的大樣本、多中心，規范方法學的高質量RCT研究，來支持此次Meta分析的結果，給更多GERD患者的康復帶來新的曙光。