精神分裂癥患者沖突監(jiān)測功能缺陷的事件相關電位研究

邊志明 王長明 劉晨陽 張秀軍* 馬 辛*

(1.華北理工大學心理學院，河北唐山 063210; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院 首都醫(yī)科大學精神衛(wèi)生學院，北京 100875; 3.精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室 北京腦重大疾病研究院 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100875)

精神分裂癥是一種高致殘性的重性精神疾病，該疾病普遍的癥狀表現(xiàn)以陰性癥狀、陽性癥狀和認知功能損傷三大核心癥狀為主。由于其病因未明、發(fā)病機制不清楚的特點，目前對精神分裂癥的診斷和評估主要依靠患者的臨床癥狀，迫切需要客觀的生物學指標。大量研究[1-2]顯示，精神分裂癥患者的知覺、注意、語言、思維和執(zhí)行控制等功能都存在不同程度的受損；其中，執(zhí)行功能的缺損嚴重影響患者的生活和工作，給家庭和社會帶來沉重負擔。沖突監(jiān)測能力是執(zhí)行和控制功能的重要組成部分[3]，可以反映精神分裂癥患者應對主觀精神活動和客觀世界不協(xié)調的能力，因此也是精神分裂癥認知功能的重要評估維度。

事件相關電位(event-related potential，ERP)技術具有毫秒級別的時間分辨率，能分離出認知加工從早到晚的各個過程，從而提供客觀量化的神經(jīng)電生理指標，對于精神分裂癥鑒別診斷和療效評估有積極的作用。

N270是一種潛伏期分布于刺激呈現(xiàn)后270 ms左右的ERP成分，由我國學者王玉平教授[4]首先發(fā)現(xiàn)，其與認知加工中信息的沖突監(jiān)測存在關聯(lián)，因此也被認為是沖突性負波。已有研究[5]顯示，N270可由多種形式誘發(fā)：如最初發(fā)現(xiàn)N270的實驗范式為心算任務，當呈獻給被試的答案與計算所得答案不一致時會記錄到一個負波；相似的研究[6]也顯示數(shù)值不同的成對數(shù)字也可以誘發(fā)出穩(wěn)定的N270；此外，顏色[7]、形狀[8]、位置[9]等的不一致帶來的沖突均可以引出N270。同時研究[10]也顯示同時呈現(xiàn)兩張內容沖突的圖片并不能誘發(fā)N270，說明工作記憶中的信息沖突是N270產(chǎn)生的必要條件，提示其并不是簡單地反映感知覺層面的不匹配，而是高級認知加工中執(zhí)行功能的體現(xiàn)。進一步研究[11]顯示N270的出現(xiàn)并不依賴于注意，但注意可以調節(jié)沖突處理系統(tǒng)的活動，如王輝等[11]發(fā)現(xiàn)任務相關條件下的沖突處理活動得到增強。上述研究說明N270成分所代表的沖突監(jiān)測能力是一種獨立于感知覺和注意的重要能力，對于考察精神分裂癥的認知功能具有重要價值。

有關N270的臨床應用方面的研究[12-14]顯示帕金森[12]、短暫性腦缺血發(fā)作[13]、睡眠呼吸暫停綜合征[14]等疾病的患者均存在沖突監(jiān)測功能的缺損。此外，癡呆患者[15]、抑郁癥患者[16]及弱視兒童[17]也都存在N270波幅或潛伏期的異常。如王玉平教授團隊[16]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者N270的潛伏期相對于對照組顯著延長，波幅也顯著低于對照組，表明了抑郁癥患者的沖突處理系統(tǒng)的異常。筆者調研發(fā)現(xiàn)，目前尚未有精神分裂癥患者沖突監(jiān)測功能異常的ERP研究報道，更未曾有研究深入揭示精神分裂癥患者N270成分的潛伏期和幅值的分布情況。此外，以往誘發(fā)N270的實驗范式普遍采用字母比較或數(shù)值計算，對測查人群的學歷等要求較高，如能采用面孔等常見物體作為內容沖突的材料，將進一步降低該指標臨床應用的門檻，且N270可由顏色塊[7]、簡單圖形[8]等圖片材料誘發(fā)，穩(wěn)定可重復，為本研究在方法上提供了可行性證據(jù)。綜合考慮上述研究進展，聯(lián)系精神分裂癥患者的偏執(zhí)、妄想、自知力差等癥狀均反映了患者主觀體驗和現(xiàn)實情境的沖突，本研究擬改進實驗任務，誘發(fā)更穩(wěn)定的N270成分，比較精神分裂癥患者和健康對照N270潛伏期和幅值的差異，了解患者沖突監(jiān)測功能的損傷情況以及探討沖突性負波N270對精神分裂癥患者認知功能評價的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究共納入14名精神分裂癥患者以及在性別、年齡和受教育年限上相匹配的健康被試20名。精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分均大于65分。健康被試接受國際神經(jīng)精神障礙訪談檢查(Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI)篩查排除精神系統(tǒng)疾病史及家族史。所有被試視力或矯正視力正常，對本實驗任務充分了解并簽署了知情同意書。本研究獲得首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會的倫理批準(批準文號：201723FS-2)。

1.2 研究材料

本研究所用材料引用自羅躍嘉教授所編制的《中國標準情緒面孔圖片庫》[18]，選用其中的自然中性表情面孔圖片作為本實驗的刺激材料。

1.3 研究方法

實驗刺激呈現(xiàn)由E-Prime軟件實現(xiàn)。本實驗共由2個模塊(block)組成，分別為男性面孔組和女性面孔組；每部分又由60個試次(trial)組成。每個trial中，先后給被試呈現(xiàn)兩張面孔圖片(這兩張面孔圖片性別相同，但面孔可能相同也可能不同，簡稱為S1-S2范式)，面孔圖片呈現(xiàn)時間為500 ms，兩張面孔刺激間隔時間為800 ms。實驗任務為判斷前后呈現(xiàn)的兩張面孔圖片是否為同一個人，并以按鍵方式反饋判斷結果。實驗正式開始之前有13個trial的練習來保證被試明確實驗任務。面孔匹配和面孔沖突兩種條件出現(xiàn)的概率相同，均占50%。

實驗過程中采用美國EGI 128導腦電系統(tǒng)同步記錄腦電數(shù)據(jù)，采樣率為1 000 Hz，濾波方式為帶通濾波0.1～100 Hz，參考電極為Cz，每個被試保證頭皮電阻降到50 kΩ以下。

1.4 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學方法

使用Matlab平臺下的腦電數(shù)據(jù)分析工具包EEGLab進行數(shù)據(jù)處理，處理流程包括：降低采樣率為250Hz，帶通濾波0.1～40 Hz，參考電極改為全腦平均，并選取相對于刺激呈現(xiàn)-200～800 ms之間的腦電數(shù)據(jù)進行分段，并對全部單次腦電進行疊加平均，以提取ERP波形。

本研究包括兩種刺激條件，即第二張面孔與第一張保持一致和不一致條件。對第二張面孔兩個條件下疊加平均的ERP波形相減以得到關于 N270的差異電位曲線，并選取電極O1、O2(分別位于左側和右側枕葉)和P3、P4(分別位于左側和右側頂葉)，提取N270波的峰波幅值和對應的峰潛伏期。隨后使用SPSS 23.0對各電極提取得到的波幅值和潛伏期進行獨立樣本t檢驗，比較健康對照組和患者組差異是否有統(tǒng)計學意義。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者組和健康對照組的N270峰潛伏期和波幅差異分析

患者組和健康對照組的N270的峰潛伏期在O1、O2、P3、P4四個電極上差異有統(tǒng)計學意義，即患者組的N270峰潛伏期相較健康對照組存在顯著延遲(P均<0.01)；而在波幅方面兩組被試在4個電極上差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表1。

2.2 N270在頂枕葉的半球優(yōu)勢分析

健康對照組N270的波幅和潛伏期在頂葉和枕葉均沒有半球優(yōu)勢，即頂枕葉左右側N270的波幅和潛伏期差異無統(tǒng)計學意義(表2)；但在患者組中，左側枕葉N270的潛伏期短于右側，差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.045)(表3)。

Detection contentElectrode positionHealthy group(n=20)Patients group(n=14)tPPeak latency/msO1272.10±13.894313.14±21.877-6.7000.000**O2275.40±16.583316.00±24.658-5.7520.000**P3275.00±19.331317.43±11.804-7.2960.000**P4288.80±33.557320.00±21.224-3.0680.004**Peak amplitude/μVO11.122±1.3311.119±1.9080.0050.996O20.855±0.9591.124±1.784-0.5140.614P30.990±1.0560.435±1.2021.4250.164P40.842±0.9730.654±0.7960.5970.555

**P<0.01；O1，O2: left and right occipital lobe;P3，P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1272.10±13.8941.122±1.331O2275.40±16.5830.855±0.959t-1.008-1.653P0.3260.115Parietal lobeP3275.00±19.3310.990±1.0562P4288.80±33.5570.842±0.973t1.0760.586P0.2950.565 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1313.14±21.8771.119±1.908O2316.00±24.6581.124±1.784t-2.219-0.019P0.0450.985Parietal lobeP3317.43±11.8040.435±1.202P4320.00±21.2240.654±0.796t-0.387-0.913P0.7050.378 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4:left and right parietal lobe.

3 討論

沖突監(jiān)測功能是大腦最基本的功能之一，反映對沖突信息的檢測和再評估的過程。許多大腦的高級功能如判斷、推理、學習等都是以比較為基礎，所以沖突監(jiān)測作為認知活動的重要一環(huán)對個體的認知功能有至關重要的作用。

在本研究中，精神分裂癥患者的沖突監(jiān)測功能相較于健康對照組存在明顯的異常，具體表現(xiàn)為N270峰潛伏期的顯著延遲，這說明精神分裂癥患者加工沖突信息的速度減慢。本實驗的S1-S2范式所包含的認知加工過程主要有：對刺激S1的信息的編碼、存儲；在S2呈現(xiàn)之后對S1記憶的提取以及對S1和S2信息的比較。沖突的監(jiān)測有賴于對成對刺激的快速比較，可及時辨別刺激內容的匹配和不匹配。延遲的判斷和比較妨礙了對沖突的及時識別，從而導致監(jiān)測失調，影響后續(xù)認知加工。

另外，記憶保持和提取能力的缺損也可能是精神分裂癥患者N270潛伏期延長的影響因素，已有的研究[19]顯示精神分裂癥患者的工作記憶等高級認知功能存在缺損，整個認知加工鏈式結構中信息編碼和提取環(huán)節(jié)發(fā)生障礙也會導致沖突信息加工的延遲[20]。

在事件相關電位波形中，潛伏期的長短一般表示信息加工速度的快慢，而波幅的大小則代表著個體所投入心理資源的多少。本研究中患者組N270的波幅與健康對照組差異無統(tǒng)計學意義。這可能是因為本研究所用的材料是面孔圖片，而人們在長期的社會交往中已經(jīng)形成了對面孔的高度專家化的識別能力，所以在充分加工了面孔圖片的前提下處理沖突信息所需要的心理資源就大大減少了。不過，即便采用日常熟悉的面孔材料作為刺激內容，精神分裂癥患者組的潛伏期仍然顯著變長，提示精神分裂癥患者可能采用了某種代償機制，花費了更長的時間處理沖突，從而保持與健康人一致的波幅。在增加任務難度的條件下，精神分裂癥可能暴露出更嚴重的腦功能缺損。

N270在頂枕葉的半球優(yōu)勢分析結果顯示患者組中N270的潛伏期在枕葉上存在左右側差別，且枕葉左半球N270的潛伏期短于右半球，由患者組N270在枕葉上的潛伏期較健康對照組顯著延遲的結果，可以得出精神分裂癥患者右側枕葉對于視覺面孔信息的“沖突監(jiān)測”功能的缺損大于左側枕葉。一項短暫延遲匹配樣本任務下的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， fMRI)研究[21]數(shù)據(jù)顯示右扣帶前皮質(ACC、BA 24)和右背外側前額葉皮質(DLPFC、BA 46)等區(qū)域被激活，并且在不一致的情況下激活偏向左側枕顳皮質(BA 37)。這項研究表明在處理沖突信息時，枕葉左側激活程度大于右側，這或許可以解釋本研究的結果：精神分裂癥患者右側枕葉視覺信息沖突監(jiān)測功能的缺損大于左側枕葉。

沖突性負波N270作為反映沖突監(jiān)測功能的指標具有易于誘發(fā)、頭皮分布廣泛、特征穩(wěn)定等優(yōu)點，而且多項研究[12，16]也顯示N270比認知性電位P300具有更好的敏感性。同時，N270在許多的研究[21-22]中已被證明是狀態(tài)性指標：如有研究[21]顯示哌甲酯(一種多巴胺和去甲腎上腺素增強藥物)有效縮短了N270的潛伏期；一項對癲癇患者的藥物治療研究[23]也顯示抗癲癇藥物能改善患者的沖突監(jiān)測能力。所有這些都提示N270有望成為精神分裂癥認知功能評估及藥物治療效果評估的神經(jīng)生理新指標。

由于符合本研究入組標準(主要為未接受MECT治療)的被試量較少，且部分被試的配合程度較差導致數(shù)據(jù)質量也較差，數(shù)據(jù)收集的難度較大，所以本研究中患者組的樣本量較少，有待提升。進一步的研究中擬擴大樣本量，同時收集部分首發(fā)精神分裂癥患者分析N270和精神分裂癥病程的關系，并結合臨床資料、認知評估等做深入分析。

筆者認為精神分裂癥患者的沖突監(jiān)測功能存在缺損，主要表現(xiàn)為對沖突信息處理速度的減慢。N270或可成為評價精神分裂癥患者認知功能缺損情況的神經(jīng)電生理指標之一。