167例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的臨床分析

王 欣 劉亞奇 崔愛民 張自琴 李曉玉 柏 楠*

(1.北京積水潭醫院普通外科， 北京 100096; 2.北京積水潭醫院干部科，北京 100035)

原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)主要是由于甲狀旁腺自身病變使PTH異常升高導致的鈣磷代謝紊亂，進而導致骨病變、泌尿系結石，嚴重時伴高鈣危象，危及生命，目前認為是僅次于糖尿病、甲狀腺疾病之后的第三大內分泌疾病[1]。臨床表現無特異性，致使多漏診、誤診[2]，患者多經歷曲折的診治過程，造成疾病的進展及額外的經濟負擔。筆者依據北京積水潭醫院的骨科優勢，臨床中發現較多的骨型PHPT患者，在此將其進行臨床特點分析，以期患者能從診治中獲益。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集北京積水潭醫院2010年1月至2018年3月普外科診治的167例PTPH患者，包含了手術及非手術病例，排除繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(以下簡稱甲旁亢)、三發性甲旁亢及假性甲旁亢等。男性59例(35.3%)，女性108例(64.7%)，男女比例為1∶1.8，年齡14～86歲，平均年齡(48.7±16.5)歲。手術治療患者152例，占91%，其平均年齡(47.7±15.8)歲，7例患者因心腦血管疾病(擴張性心肌病、急性腦梗死)未行手術，2例患者為外院微波治療失敗復查且未行手術，1例因同時發現肺癌先行肺癌治療，1例因合并特發性血小板減少性紫癜未行手術，4例無癥狀患者自決暫不手術，其中1例考慮為異位至氣管后囊腫，密切觀察。分析患者的一般資料、臨床表現及處理情況，術前影像定位檢查，再次手術資料及術中標本病灶濕質量、術后病理、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)等。

1.2 定位檢查

術前患者均行影像定位檢查，包括甲狀旁腺彩超、頸部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)平掃或增強、甲狀旁腺發射型計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)顯像即99 mTc-甲氧基異丁基異腈(MIBI)雙時相顯像檢查，結合術后情況分析術前影像檢查的診斷率。頸部CT需結合其橫斷面、冠狀面、矢狀面。

1.3 再次手術資料

11例(6.6%)患者為再次手術，其中4例次為原手術失敗，均為異位病灶，再行定位后手術成功，其余7例次為術后復發。手術最長間隔時間為18年，最短間隔時間為12 d，即術后PTH及血鈣無明顯改善，再次定位手術。1例為外院術后復發行射頻治療后再次復發至本院行手術。5例患者因異位再次手術，占再次手術者45.5%，其中4例為異位至縱隔曾行開胸或胸腔鏡手術，1例定位于右下頜下腺，第一次手術失敗，再次定位考慮異位至左腮腺深方頸內血管后方，1個月后第2次手術成功。4例患者為左側甲狀旁腺病變，占再次手術患者的36.4%，其中2例考慮甲狀旁腺癌復發；1例患者為右側甲狀旁腺病變，左右側占比為4∶1。

1.4 手術情況

152例病例手術均于北京積水潭醫院完成，5例為聯合胸外科，其中2例為全身麻醉下開胸手術，3例為全身麻醉下胸腔鏡手術，其他患者均為普外科手術。麻醉方式在2014年以前選擇頸叢麻醉，2014年以后均采用全身麻醉。手術切口選擇需結合其術前定位，若定位于頸部，則采用常規頸部胸骨上順皮紋弧形切口，若存在異位，需結合異位部位適當選擇切口，如異位至下頜，行沿下頜橫切口或沿胸鎖乳突肌縱切口，如異位至縱隔，則需胸骨劈開開胸手術或胸腔鏡手術。定位位于頸部的患者，術中逐層切開達甲狀腺外科被膜后，經甲狀腺注入0.2～0.3 mL納米碳注射液行甲狀旁腺負顯像。術中全程探查顯露保護喉返神經，尤其對于再次手術患者，需考慮到粘連的影響，更應注意對喉返神經的保護，對于甲狀腺粘連難以分離者，可以切除部分甲狀腺組織。術中難以確定是否為甲狀旁腺組織時，可行快速冰凍病理檢查，若術中冰凍病理提示甲狀旁腺癌，則應行整塊切除，包括癌腫及其周圍浸潤組織、同側甲狀腺腺葉及峽部，并行同側中央區淋巴結清掃，若術前影像檢查提示甲狀旁腺增生，應行3個半切除。病灶離體20～30 min留取靜脈血，測PTH及骨生化指標，包含血鈣及堿性磷酸酶。

根據術后病理分為甲狀旁腺增生組、甲狀旁腺腺瘤組和甲狀旁腺癌組，將術中切除的病灶濕質量及PTH值分組進行分析。

1.5 術后病理

152例手術患者中，20例(13.2%)為增生或腺瘤樣增生，其中1例為一側增生伴對側腺瘤；3例(2%)囊腫；16例(10.5%)非典型腺瘤；8例(5.3%)甲狀旁腺癌，其中3例為癌復發，1例為一側癌伴對側腺瘤，105例(69%)腺瘤。手術患者中合并甲狀腺乳頭狀癌者6例，占手術患者4%，其中1例為MEN2a(甲狀腺髓樣癌+嗜鉻細胞瘤)，4例為MEN1(合并垂體腺瘤)，占手術患者2.6%。

3例甲狀旁腺囊腫患者均為女性，無癥狀型，術前PTH及血鈣不高或偶升高，病灶最大徑3～7 cm，平均最大徑(4.4±1.6)cm，術前測PTH值為30.1～67.4 pg/mL， 平均(43.7±6.5)pg/mL(正常參考值為15～68.3 pg/mL)，囊內液測PTH值為74.7～1 893 pg/mL，平均(948.6±105.8)pg/mL。其中1例患者行超聲引導下穿刺，定期復查。2例腺瘤及3例非典型腺瘤呈囊實性結構，囊內液測PTH值>5 000 pg/mL。

甲狀旁腺癌的診斷較為困難，其病理診斷依據世界衛生組織(World Health Organization， WHO)標準[3]：觀察到血管侵犯或周圍神經侵犯，穿透包膜并在臨近組織內生長和/或轉移，不推薦術前細針穿刺行細胞學診斷。應結合術前、術中、術后資料及病理綜合考慮，若術中考慮癌可能性大，應積極手術行整塊切除，若仍難以明確良惡性，應長期密切隨訪[4]。

1.6 術后處理

術后患者清醒后需注意其有無聲音嘶啞等變化，手術次日晨起需再抽靜脈血，送測PTH及骨生化，了解其數值變化，1例患者為術后PTH值無明顯下降，考慮手術失敗，再行定位明確病灶，二次手術切除異位病灶。對于PHPT患者，需注意術后低鈣反應，常見口周、指尖麻木等，給予靜脈補鈣，逐漸過渡至口服補鈣后方可出院。合并甲狀腺癌者，遵甲狀腺癌處理，給予左甲狀腺素鈉片(優甲樂)行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療。

1.7 術后隨訪

術后1個月復查，了解甲狀旁腺功能情況，及時調整補鈣方案，避免補鈣不足導致甲狀旁腺激素過度分泌。術后3個月復查，評價骨代謝情況，了解骨囊腫、病理性骨折及骨畸形變恢復情況。復查內容包含PTH、骨代謝指標、尿鈣、骨密度、X線片等，必要時復查彩超或CT明確有無復發、轉移等。后根據復查結果指導下一次復查時間，按照6～12個月復查。建議患者長期隨訪復查。研究[5]顯示術后復發為血鈣和PTH值在術后6個月內無升高而6個月后出現升高，癌復發多為術后1～2年，故建議術后2年內密切隨訪。

若術后6個月內血鈣持續升高為病情持續，應考慮手術失敗，且多為異位病灶。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 患者一般情況

2010至2017年收治PHPT患者數詳見圖1，呈逐年增加的趨勢。其中骨科(創傷骨科、骨腫瘤科)首診患者45例，占26.9%(45/167)，泌尿科首診16例，占9.6%(16/167)，內科(內分泌科、急診內科、心內科、神經內科等)首診38例，占22.8%(38/167)，骨質疏松門診首診40例，占24%(40/167)，普外科首診28例，占16.8%(28/167)。

圖1 2010至2017年PHPT患者病例數趨勢Fig.1 PHPT patient trend from 2010 to 2017

PHPT:primary hyperparathyroidism.

2.2 臨床表現

167例PTPH患者按臨床表現分為無癥狀型、腎型、骨腎型、骨型和伴高鈣危象型，其中無癥狀型20例(12%)，腎型13例(7.8%)，骨腎型41例(24.6%)，骨型89例(53.2%)，入院伴高鈣危象4例(2.4%)。血鈣3.34～4.59 mmol/L。主要表現為食欲不振、反應遲鈍、多飲多尿，1例嚴重者伴嗜睡、昏迷。骨型或骨腎型患者中主要表現為嚴重骨質疏松伴多發骨痛，肢體無力并行動困難，可有骨折病史或可疑骨腫瘤病史，伴骨囊腫、骨畸形改變等，有骨折病史者30例(18%)。曾行骨科手術患者24例(14.4%)，占骨型及骨腎型患者的18.5%(24/130)，其中因骨折行手術11例(6.6%)，以骨腫瘤行手術或穿刺15例(9%)，有5例患者曾行2～3次手術，占骨科手術患者的21%(5/152)，其中1例伴骨不愈。57例患者曾給予降鈣素或依降鈣素等降鈣處理，占34.1%(57/167)。手術當日過床時出現右股骨干病理性骨折1例，給予患肢皮牽引，待鈣代謝穩定后復查骨折對合好，后支具固定好轉。

有骨折或可疑骨腫瘤患者組(45/152)的術前PTH平均值為(1 242.3±456.4)pg/mL，其余患者組(107/152)PTH平均值為(778.6±384.8)pg/mL，兩組患者術前PTH值差異有統計學意義(P=0.003)。

2.3 術前影像檢查

手術患者術前影像檢查診斷率：彩超87.5%，ECT顯像95.6%，CT 90.6%。彩超與CT結合后可將診斷提高至96.3%。

2.4 手術情況

發現異位甲狀旁腺病變11例，占手術患者的7.2%。4例至胸腺，1例至左腮腺深方頸內血管后方，1例至左肺下葉(轉移)，2例至上縱隔主動脈弓旁，1例至頭臂干與氣管間，另2例次為同一患者間隔11個月探查病灶于上縱隔主動脈弓旁。

76例(50%)為左側甲狀旁腺病變，57例(37.5%)為右側甲狀旁腺病變，9例(6%)為雙側甲狀旁腺病變。11例(7.2%)患者為2處及2處以上病變。

術后病理標本濕質量0.1 g～45.6 g，平均(4.3±2.1)g，病灶最大徑為1～7 cm，平均(2.7±1.5)cm。根據術后病理分為3組：甲狀旁腺癌組(n=8)、甲狀旁腺增生組(n=20)、腺瘤及非典型腺瘤組(n=121)，比較術前、切除30 min、次日晨起的PTH以及病灶濕質量。3組內PTH術前、切除30 min、次日晨起差異有統計學意義(P<0.05)，即3組患者手術前后PTH值均呈明顯下降；3組間術前PTH差異有統計學意義(P=0.005)；3組間PTH切除30 min、次日晨起及病灶濕質量均差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同病理類型組PTH值及病灶濕質量比較Tab.1 Comparison of PTH and wet weight of specimen with different pathology

2.5 術后隨訪情況

資料中統計復發間隔時間為1～18年，平均(7±2.5)年，癌復發間隔為1～2年。其中1例患者術后病情持續，再次定位1個月后手術切除成功，1例患者異位至縱隔，12 d后行2次手術失敗，10個月后再次胸腔鏡手術切除成功。

1例為腺瘤異位至縱隔6年后復發再行開胸手術切除失敗，術后給予降鈣素控制病情。術后僅1例患者因甲狀旁腺癌復發浸潤右側喉返神經，切除喉返神經后伴聲嘶等癥狀，其余患者無喉返神經損傷表現。1例甲狀旁腺癌患者因術后3年多發肺轉移死亡。

術后1個月復查時，10例患者因補鈣不足導致PTH仍高，囑增加補鈣量后再次復查好轉，108例患者術后3個月復查骨痛及骨畸變等明顯改善，占骨型及骨腎型的83%(108/130)。

3 討論

由本文總結的上述病例可知多數患者初診科室并非普外科，患者可來源于骨科、內科及泌尿外科，提示臨床中對PHPT的診治并不單獨依賴普外科[6]，根據其臨床特點應多科室聯合，可疑病例應完善血鈣、PTH及頸部彩超、CT等檢查，以使其早發現、早診斷，進而減少患者的治療費用及合并癥。

PHPT患者以女性多見，各個年齡段均可發病，因本院無小兒外科，故無14歲以下兒童臨床資料。多數需手術治療，年齡不是手術禁忌，本研究中最大手術患者年齡為86歲，無法手術者多因心腦血管疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等。

國外報道[7]多為無癥狀者，而國內多為有癥狀者，臨床表現為骨質疏松伴骨痛、骨囊性變、骨畸形改變、肢體無力、反復泌尿系結石以及高鈣危象伴有的食欲不振、反應遲鈍、多飲、多尿，嚴重時嗜睡、昏迷等消化、神經、泌尿等多系統表現。血鈣高于2.75 mmol/L即診斷高鈣血癥，血鈣高于3.75 mmol/L易伴高鈣危象，現文獻[8-9]中也有研究者認為高于3.5 mmol/L即易出現高鈣危象，北京積水潭醫院普通外科診治患者中血鈣3.34 mmol/L時即有高鈣危象者，故應及早使用降鈣藥物，本研究中34.1%的患者使用了藥物治療，包括降鈣素及依降鈣素等。而術前PTH值高低可提示發生骨科事件的風險。

術前3項影像檢查應全面完善，相互彌補，以避免病灶位置判斷錯誤或未發現，ECT顯像診斷率較高，但應注意增加其掃描范圍，包含下頜至上縱隔，對于囊性病灶，ECT顯像診斷率較低，此時可能導致定位錯誤，需聯合彩超及CT。彩超的局限在于僅行頸部甲狀旁腺區的掃查，對于異位的診斷率較低，而CT通過橫斷面、冠狀面、矢狀面的結合對于甲狀腺外甲狀旁腺及異位至縱隔、主動脈弓旁的病灶診斷率較高，但對于<1 cm病灶或位于甲狀腺內病灶診斷率較低，而且術者應結合臨床表現及ECT、彩超等再行閱片，避免影像報告的遺漏。

近年來，北京積水潭醫院普通外科PHPT手術患者改用全身麻醉，可減輕患者術中不適，同時術中全程顯露喉返神經，可有效控制喉返神經損傷率(僅1例因癌浸潤損傷)，采用納米碳負顯像，有利于區分甲狀腺與腺外組織，對于術中難以確定組織性質者(甲狀旁腺、脂肪、淋巴結、胸腺等)需送術中冰凍病理。

手術患者中7.2%為異位甲狀旁腺，甲狀旁腺起源于第3、4咽囊背側，第3咽囊背側形成下甲狀旁腺，第3咽囊腹側形成胸腺，下甲狀旁腺隨胸腺下降時，可停留于胸腺下降的任何部位，即上縱隔內任何部位，個別異位病變未下降可異位于下頜下[10-11]，故下甲狀旁腺常見異位部位有胸腺內、甲狀腺胸腺韌帶、縱隔、甲狀腺內、下頜下。上甲狀旁腺異位部位比較局限[12]，常異位于氣管食管溝、食管后、上后縱隔、甲狀腺內、頸動脈鞘。異位甲狀旁腺病變是再次手術最常見原因，占再次手術的75%[13]。北京積水潭醫院普通外科再次手術患者中45.5%為異位病灶，多數異位于縱隔，需聯合胸外科行開胸或胸腔鏡手術。非異位患者中左側復發率高于右側，而左側病灶亦多于右側，對于射頻或微波治療失敗者可手術治療，需注意術中粘連。

術后病理提示腺瘤占多數，同時需注意有無合并甲狀腺癌，以及MEN1、MEN2a患者的篩查，并注意其有無家族史。對于考慮囊腫而無臨床癥狀者，可以行超聲引導下穿刺，注意留取囊液測PTH值以協助診斷，并定期復查，術前PTH值對良惡性有提示意義。

甲狀旁腺激素半衰期為3～5 min[14]，常規術中病灶離體后20～30 min留取血樣查PTH值，術后待結果判斷其下降幅度及手術切除是否成功，若根據Miami標準[15-16]，即切除病灶5～10 min后，PTH值較術前下降50%以上，則切除有效，若未達到50%，繼續留取20和30 min血樣檢測，若仍未達到目標水平，則切除無效，需再尋病灶，而此標準依賴于術中快速PTH測定技術，可以判斷手術是否成功，進而避免雙側探查，減少手術時間及合并癥。北京積水潭醫院普通外科尚未使用該技術，文獻[17]報道此技術可以將手術成功率提高至97%。

綜上，對于PHPT患者應注重其臨床早診斷，加強對已有骨折、骨畸形變、骨質疏松等患者的篩查，必要時給予降鈣處理，術前良惡性較難確定，術前PTH有提示意義[18-19]。應結合術前影像及術中快速PTH檢測技術，做到定位準確，提高手術成功率，避免因異位多次手術，或術中反復探查等。應長期隨訪復查，對于復發患者，需考慮異位或甲狀旁腺癌轉移，以及左側病灶常見等臨床特點。本研究尚有不足之處，如單中心病例數據可能存在片面性，以及未進行隨機對照研究，還需進行多中心大數據分析。