特利加壓素對肝硬化門脈高壓患者圍術期腎保護作用的探討

丁 喬 岳 云 程 灝

(1.首都醫科大學附屬北京地壇醫院麻醉科，北京 100015，2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院麻醉科，北京 100020)

肝硬化門脈高壓是肝膽外科的常見病，每年新發病例高達數十萬人[1-2]。肝硬化門脈高壓患者隨著病情加重，有效循環血量減少和腎內血管收縮，可造成腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降，晚期會引起肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)。HRS治療比較困難，且預后差，病死率高。有HRS的患者術后易繼發急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，伴有ARF的肝硬化門脈高壓患者病死率可高達80%～90%[3]。加壓素可選擇性收縮內臟血管，增加體循環阻力和組織灌注壓，而不收縮腎臟血管，反射性的增加腎臟灌注。研究[4-6]顯示特利加壓素在肝移植患者術中應用有良好的腎保護作用。

從理論上說，對肝硬化門脈高壓患者脾切除術中應用特利加壓素應該也有潛在的腎保護作用，但是未見研究報道。為此，筆者設計了此隨機對照試驗，探討門脈高壓脾切除術中預防性使用特利加壓素的可能腎保護作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取首都醫科大學附屬北京地壇醫院于2015年4月至2016年6月間行脾切除加賁門周圍血管離斷術的42例肝硬化門脈高壓癥患者，其中男性28例，女性14例。入選標準：年齡 18～65周歲；ASA Ⅲ級以下；乙肝或丙肝；腎功能正常、電解質正常的肝硬化門脈高壓癥患者行脾切除加賁門周圍血管離斷術者。排除標準：雙腎有尿路梗阻或腎實質性病變；圍術期使用過腎毒性藥物；圍術期發生腹腔感染及低血容量性、感染性休克；伴有嚴重心、腦、肺、腎等重要臟器疾病；術后出現腹腔出血>500 mL；術中重大出血>20 mL/kg；術后嚴重感染；二次手術；術后回重癥監護室(Intensive care unit， ICU)。本研究經過首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會審核批準，并與患者簽署知情同意書。

采用數字表法將患者隨機分成試驗組和對照組兩組(每組n=21)。試驗組手術開始給予特利加壓素2 mg加入50 mL 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液，用微泵10 mL/h注射術中維持，術畢停藥[5]。對照組術中給予等容量 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液。

入室后常規監測心電圖、血壓、血氧飽和度。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg、芬太尼5～10 μg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg麻醉誘導后氣管插管，行機械通氣。麻醉維持：異氟醚吸入復合瑞芬太尼和異丙酚微泵靜脈注入，并間斷靜脈注射羅庫溴銨維持麻醉。以加熱毯保溫，維持中心體溫在35.5 ℃～37 ℃。依據病情輸入血漿、血小板、紅細胞懸液，并適當使用抗纖溶止血藥等調控凝血功能。術中根據尿量變化適當使用利尿劑，若循環穩定，尿量少于2 mL·kg-1·h-1，酌情追加呋塞米用量。

1.2 測定指標

主要指標為術后3 d急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)發生率，診斷標準采用國際通用的改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes， KDIGO)急性腎損傷分期標準[7]。該標準采用血肌酐(serum creatinine， SCr)和尿量作為主要指標。符合以下情況之一者即可診斷AKI：(1)48 h 內SCr 升高≥ 26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)；(2)SCr 升高超過基礎值的1.5 倍及以上，且明確或經推斷上述情況發生在7 d之內；(3)尿量減少<0.5 mL·kg-1·h-1，且時間持續6 h以上。

次要指標為術后3 d的腎功能指標。分別于麻醉前即刻(T1)、術畢(T2)、術后第1天(T3)和術后第3天(T4)分別采集肘靜脈血8 mL，用免疫透射比濁法測定血β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)(SIEMENS ADVIA 1650全自動生化分析儀)；用乳膠免疫比濁法測定血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)(日本日立7600)，同時測定血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和SCr。于T1、T2、T3和T4各提取尿液8 mL，用終點法測定尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase，NAG)(ENZI PHOTOMETER640)，用酶聯免疫吸附法測定尿β2-MG(9602-DNM型酶標分析儀)、用散射比濁法測定尿微量白蛋白(microalbuminuria，Malb)和尿α1微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)(SIEMENS BNII全自動特定蛋白分析儀)。記錄術中和術后 3 d的尿量、利尿劑用量。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料

兩組患者的年齡、體質量、手術時間、術中出血量、晶體液用量、膠體液用量、懸浮紅細胞用量、血漿用量、術中血流動力學差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1、2、3。試驗組自體血回輸量顯著低于對照組(P<0.05)(表2)。兩組切脾前的血壓和試驗組的心率均比術前明顯降低(P<0.01)(表3)。

2.2 兩組患者評價指標比較

兩組患者術后3 d均無1例達到AKI診斷標準。

雖然各項腎功能指標兩組組間比較差異無統計學意義，但是組內分別比較時，兩組還是存在不同。對照組尿β2-MG在術后T2、T3時點比麻醉前(T1)顯著升高(P<0.01)，但是在試驗組差異無統計學意義。試驗組GFR在術后T4時點比麻醉前(T1)顯著升高(P<0.01)，而對照組差異無統計學意義。對照組血清胱抑素C在T2、T3時點較T1明顯下降(P<0.01)，T4有增高趨勢，但仍低于T1。而試驗組在T2、T3和T4時點均比T1顯著降低(P<0.01)。對照組血β2-MG在T3、T4時點較T1顯著下降(P<0.01)，試驗組血β2-MG在T2、T3和T4時點較T1顯著下降(P<0.01),詳見表4。

ItemControl groupExperimental groupt/χ2PNumber of case2121Gender(male/female)12/95/161.7140.326Age/a43±847±8-1.3690.179Weight/kg64.5±10.260.0±9.11.5160.137Operation time/h5.9±2.05.6±1.80.6020.551

表2 兩組患者術中補液量和出血量Tab.2 The amount of rehydration and bleeding during the operation of the two groups

ItemNumber of casePreoperativeAnterior splenectomyAfter splenectomyAfter operationSBP/mmHg△ Control group21131.14±12.08108.1±12.84**125.52±10.79126.24±6.07 Experimental group 21120.81±15.22105.43±4.64**120.48±14.21121.52±13.36 t2.4370.8951.2961.472 P0.0190.3790.2020.152DBP/mmHg△ Control group2175.90±2.7965.95±9.15**77.81±8.2975.48±8.54 Experimental group2172.52±5.9862.81±4.34**74.48±8.9275.52±10.97 t2.3481.4811.255-0.016 P0.0260.1510.2170.988HR/min-1 Control group2179.1±11.3771.95±9.7574.19±11.6975.29±12.07 Experimental group 2178.95±15.5575.19±15.98**78.19±13.4377.29±8.56 t0.034-0.864-1.029-0.619 P0.9730.3930.3090.539 **P<0.01 vs the preoperative in the same group;△1 mmHg=0.133 kPa; SBP:systolic blood pressure; DBP:diastolic blood pres-sure; HR:heart rate.

兩組患者尿量在術后T3、T4時點比術畢(T2)均顯著升高(P<0.01)。但是試驗組術后(T3)利尿劑用量較對照組明顯減少(P<0.05)，詳見表5。

ItemNumber of caseT1T2T3T4Urinary α1-MG/(mg·L-1) Control group2115.31±13.4411.78±8.8914.79±11.1216.58±21.61 Experimental group218.36±4.8811.16±9.7412.00±12.614.57±11.69 t2.2270.2160.7620.375 P0.0320.8300.4500.710Malb/(mg·L-1) Control group2120.84±15.0648.69±75.9849.79±99.4828.99±27.73 Experimental group2123.16±23.1137.00±47.1439.00±37.3938.15±60.3 t-0.3840.5990.466-0.633 P0.7030.5530.6440.530Urinary β2-MG/(mg·L-1) Control group210.38±0.331.15±1.15**2.15±2.92**3.31±7.53 Experimental group210.65±1.181.04±1.191.83±3.634.41±11.1 t-1.0090.3010.318-0.285 P0.3190.7650.7520.777Urinary NAG/(U·L-1) Control group2123.47±12.3120.86±15.6118.77±8.2125.53±15.54 Experimental group2124.58±25.3222.01±26.2823.52±28.3718.94±7.77 t-0.180-0.173-0.7381.740 P0.8580.8630.4650.090CysC/(mg·L-1) Control group211.07±0.270.63±0.13**0.68±0.13**0.83±0.58 Experimental group211.09±0.230.65±0.16**0.78±0.21**0.72±0.13* t-0.242-0.336-1.8350.861 P0.8100.7380.0740.394BUN/(mmol·L-1) Control group214.79±1.489.63±21.655.03±1.215.4±1.93 Experimental group215.59±2.295.38±1.415.51±2.565.93±1.98 t-1.3470.898-0.770-0.879 P0.1860.3750.4460.385Blood β2-MG/(mg·L-1) Control group212.83±1.292.18±2.091.6±0.39**1.69±0.42** Experimental group212.69±1.021.83±0.88**1.93±1.02**1.75±0.64** t0.3840.713-1.390-0.377 P0.7030.4800.1720.708SCr/(μmol·L-1) Control group2167.76±19.3865.00±17.9361.06±14.5**53.9±13.61** Experimental group2164.16±15.3364.16±15.3361.2±23.3251.6±9.42** t0.6680.642-0.0250.661 P0.5080.5240.9800.513GFR/(mL·min-1) Control group21115.7±27.59116.1±20.09123.4±22.87133.5±26.49 Experimental group21110.4±26.17111.9±23.83125.3±51.01150.9±49.78** t0.6380.616-0.151-1.423 P0.5270.5410.8800.163

*P<0.01vsT1 in the same group；α1-MG：α1-microglobulin；Malb：microalbuminuria；β2-MG：β2-microglobulin；NAG：N-acetyl-β-D-glucosidase；CysC：serum cystatin C；BUN：blood urea nitrogen；SCr：serum creatinine；GFR:glomerular filtration rate；T1:before operation;T2:after operation;T3: on the first day after operation;T4: on the third day after operation.

表5 兩組尿量和利尿劑用量比較Tab.5 Comparison of the amount of urine and diuretics in the two groups

3 討論

肝腎綜合征的腎功能不全為功能性，但是對擴容和利尿反應差，預后不良[8]。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，通過酶切作用緩慢釋放加壓素，收縮已擴張的內臟及腸系膜毛細血管網減少內臟血流，從而降低門靜脈血流壓力，拮抗肝硬化患者術前高排低阻的異常血流動力學現象[9]，同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，增加腎臟血流灌注。因此特利加壓素目前已成為治療肝腎綜合征的標準用藥[10]。對未伴有肝腎綜合征的肝硬化患者，特利加壓素也可以降低腎動脈阻力[11]，改善腎功能[12]。

肝硬化門脈高壓行脾切除術的患者，術后可發生一過性肝功能不全，甚至肝腎綜合征，其中固然有手術創傷、術中血容量急劇變化等因素，但肝硬化引起的內臟血管擴張，有效循環血容量不足，肝腎等重要臟器缺血并引起功能障礙等病理生理改變亦客觀存在。因此推理，特利加壓素對肝硬化門脈高壓行脾切除術的患者應能改善圍術期的腎功能[13]。

本研究在主要指標如術后3 d急性腎損傷發生率方面，兩組均為零。但是在術后腎功能某些指標方面，還是可以看出，肝硬化門脈高壓癥行脾切除手術患者術中持續輸入特利加壓素有潛在的腎保護作用。例如，增加術后GFR方面，表現在試驗組術后第3天GFR比術前明顯改善，而對照組術后GFR與術前比較，差異無統計學意義。同時尿β2-MG的變化也支持試驗組術后GFR的改善。對照組的尿β2-MG在術后(T2、T3)比術前有顯著性升高(P<0.01)，但是在試驗組術后尿β2-MG差異沒有統計學意義。此外，試驗組術后利尿劑的用量較對照組也明顯減少。

β2-MG是組織相容性抗原的一部分，細胞表面的組成部分。生理情況下，β2-MG以較低濃度存在于血漿、尿液、腦脊液等，每日約有150～200 mg從細胞膜上釋放，通過腎小球濾過，99%被近端小管吸收后，代謝分解為氨基酸后異化，從尿中排出體外。當腎小球濾過功能開始下降時，血清和尿液中β2-MG濃度迅速升高[14]。本研究中，尿β2-MG在對照組和試驗組術后的表現，在一定程度上支持特利加壓素在增加GFR方面具有保護作用。

尿α1-MG是相對分子質量為26 000的小分子蛋白，由肝臟和淋巴產生，可自由通過腎小球濾過膜，但在腎小管中幾乎被重吸收，所以在尿中含量比較穩定，當出現腎小球濾過膜及腎小管損傷時，尿α1-MG從腎小球中濾過增加、腎小管重吸收減少，尿中含量增加[15-16]。早期腎損害時，腎小管功能損傷通常早于腎小球，尿α1-MG是腎小管重吸收的標志性蛋白，可作為腎損害早期診斷的首選檢驗指標[17-18]。本試驗中兩組尿α1-MG差異無統計學意義。

CysC 由122 個氨基酸組成，相對分子質量13 000，是一種非糖基化堿性蛋白質。CysC 存在于各種體液之中，其中以腦脊液中含量最高，尿液中最低。由于其分子結構小且呈堿性，所以血中CysC 幾乎完全由腎小球濾過，在近曲小管降解后，完全由腎小管細胞重吸收入血流，但腎小管并不吸收完整的 CysC 分子。因此，血漿或血清中的CysC就完全取決于腎小球的濾過率，即CysC清除率與尿CysC濃度無關，所以它已接近于“理想”的內源性標志物[19]。目前有人建議將CysC應用于肝硬化患者的腎功能檢測。因為晚期肝硬化患者都有GFR異常，但SCr正常，其原因在于這類患者的肌肉量減少而腎小球分泌肌酐的能力增加。Orlando等[20]認為在肝硬化患者中檢測SCr和內生肌酐清除率(creatinine clearance,CCr)，不能正確反映GFR變化，相反CysC檢測可以評估GFR。本試驗中對照組血清CysC在T2、T3時點比T1顯著降低 (P<0.01)，T4有增高趨勢，但仍低于T1。而試驗組T2、T3和T4時點均比T1顯著降低(P<0.01)。說明術中應用特利加壓素對腎功能有益處。

Malb為肝臟合成的小球性尿蛋白，正常情況下不能通過腎小球濾過膜，尿中含量甚微。當腎小球損傷時，蛋白質濾過屏障的分子篩作用被破壞，通透性增加，導致Malb排泄量相應增多，故Malb是腎小球早期損傷的敏感指標之一[21-22]。本研究中，與術前T1比較，兩組術畢(T2)和術后第1天(T3) Malb升高，術后第3天(T4)下降，但仍高于術前T1，差異無統計學意義。

雖然兩組在大部分腎功能評價指標上，如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿α1-MG、CysC、Malb等，差異無統計學意義，但試驗組在GFR、尿β2-MG、利尿劑用量等指標上體現出一定優勢。表明肝硬化門脈高壓脾切除患者術中靜脈輸注特利加壓素可能有潛在的改善術后GFR作用，但本研究結果尚不能確定其對圍術期腎功能的明確保護作用。本研究例數偏少，尚需要大樣本研究予以證實。