冠心病患者的RyR2、BACH2、ICTP水平及其臨床意義研究

胡亞南，楊吉操，王喜歡

(南陽市第二人民醫院心內科，河南 南陽473000)

冠心病能夠導致患者惡性心血管疾病的發生，增加患者的病死率[1，2]。流行病學研究顯示，冠心病的發病率可達345～378/10萬人左右，同時在老齡人群特別是合并有高血壓疾病的人群中，冠心病的發病率可進一步上升[3，4]。

分子生物因素的改變，能夠影響心肌細胞的收縮、增加心臟泵血的負荷，并導致冠狀動脈內皮細胞的損傷，增加內皮細胞的粥樣硬化等病理性改變，促進冠心病的病情進展。蘭尼堿受體（RyR2）、I型膠原吡啶交聯終肽（ICTP）能夠促進心肌細胞鈣離子內流及細胞內鈣離子濃度的波動，增加鈣誘導下的鈣離子釋放的異常，促進心肌細胞的病變；B淋巴細胞轉錄抑制劑BTB和CNC同源類似物2(BACH2）能夠保護患者的自身免疫功能，抑制炎癥因子對于冠狀動脈內皮的損害，改善病情[5，6]。為了進一步揭示 RyR2、BACH2、ICTP 等指標與冠心病的病情關系，本次研究收集了相關指標進行了分析，探討了相關指標的表達及其與患者心功能及心肌酶譜的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 選取2015年8月-2017年6月在南陽市第二人民醫院接受治療的冠心病患者為研究對象。納入標準：⑴年齡≥18周歲；⑵經冠脈造影確診為冠心病者；⑶無其他系統嚴重疾病者；排除標準：⑴臨床資料不全者；⑵合并免疫功能障礙者。根據納入排除標準共納入病例數80例，男 48例，女 32例，年齡52～78歲，平均 65.36±3.45歲；對照組納入排除標準：年齡≥18周歲，無嚴重疾病者，共納入80例，男40例，女40例，年齡55～78歲，平均65.38±3.62歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較無明顯差別，具有可比性。本項研究經醫院倫理委員會評審通過，且所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法 所有患者均于入院24h內采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，自然凝固后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中RyR2、BACH2、ICTP水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份用做檢測NT-proBNP 和 CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP 采用的是膠體金法，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 評價指標 觀察兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平，比較兩組研究對象心功能、細胞因子和心肌酶指標的差異，分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細胞因子和心肌酶指標的相關性。

1.4 統計學處理 數據錄入后，采用SPSS 11.5軟件進行統計學處理。計數采用例進行表示，計量資料復合正態分布，采用均數±標準差表示。兩組研究對象 RyR2、BACH2、ICTP、心功能、細胞因子和心肌酶指標的比較采用t檢驗進行統計分析，采用Pearson相關分析法分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細胞因子和心肌酶指標的相關性。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較 觀察組患者的RyR2相對表達和ICTP水平高于對照組（P＜0.001），BACH2相對表達低于對照組（P＜0.001）。 見表 1。

表1 兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較

2.2 兩組研究對象心功能和心肌酶指標的比較觀察組患者的LVEF水平低于對照組 （P＜0.001），NT-proBNP 和 CTnl水平高于對照組（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組研究對象心功能和心肌酶指標的比較

2.3 兩組研究對象細胞炎性因子水平的比較 觀察組患者的IL-18、IL-6和hs-CRP水平高于對照組（P＜0.001）。見表 3。

表3 兩組研究對象細胞因子水平的比較

2.4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細胞因子的相關性 冠心病患者的RyR2、ICTP水平與 LVEF 負相關，與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平正相關；BACH2水平與LVEF正相關， 與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP水平負相關。見表4。

3 討論

近年來老齡患者人群中冠心病的發病率逐漸升高，嚴重威脅到了患者的生命健康，長期的病情進展可以增加心肌梗塞、肺水腫、肺動脈高壓或者其他心腦血管疾病的發生[7，8]?，F階段臨床上老齡冠心病人群的總體治療有效率不足25%[9，10]，而通過對于冠心病發病過程中不同生物學機制的研究，可以為臨床上疾病的綜合性診療或者臨床預后評估提供依據。

不同的分子生物學相關指標的改變，能夠促進患者血管內皮細胞的損傷、促進單核細胞或者泡沫細胞等對于血管肌層的浸潤等，加劇心血管粥樣硬化的發生。RyR2的表達異常，能夠增加細胞內內質網系統中鈣離子通道的異常，抑制鈣離子通道的定時開放，導致心肌細胞的收縮功能異常，同時RyR2的表達的波動能夠降低心肌細胞抗氧化能力，降低細胞膜的穩定性；ICTP是細胞間質成分中能夠誘導局部炎癥反應的重要指標，ICTP的表達上升能夠增加IL-6或IL-10等指標對于心肌細胞或者冠狀動脈血管的浸潤程度，增加冠心病血管脂質沉積的風險。ICTP的表達上升，還能夠促進單核細胞或者巨噬細胞對于冠狀動脈血管的粥樣硬化性損傷作用，增加血管狹窄的風險[11]；BACH2能夠調節淋巴細胞轉錄，改善T淋巴細胞的自身性免疫作用，提高心肌細胞對于外界損傷的自身性保護作用。已有的部分研究揭示了BACH2或者RyR2等在心血管疾病患者中的表達波動情況，認為異常表達的相關指標能夠影響到心血管疾病的預后及治療敏感性，但缺乏對于其與患者心肌酶譜等的關系研究。

表4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細胞因子的相關分析

本次研究發現，在冠心病患者的血清中存在明顯的相關血清學指標的表達異常，其中RyR2、BACH2、ICTP等的波動程度雖然不一，但提示其均可能參與到了冠心病的病情進展過程中，特別是RyR2、ICTP的高表達，能夠在影響到下列幾個方面的途徑，促進冠心病患者的發生：⑴RyR2的高表達，影響到鈣誘導鈣釋放系統的激活，導致細胞內的鈣離子濃度的下降，心臟的泵血功能及心肌細胞的代償功能可明顯下降；⑵ICTP的高表達促進了泡沫細胞對于冠狀動脈血管內皮的浸潤，促進了粥樣斑塊的形成，增加了血栓的形成風險，血管可進行性發生狹窄。BACH2相對量的相對下降，失去了對于冠心病的保護作用，保護心肌細胞免受氧自由基毒性的作用降低。王智超等[12，13]研究者在探討了82例樣本量的冠心病患者的血清學指標譜的變化過程中發現，RyR2在急性發病的冠心病患者中的短時間內的波動更為明顯，其表達濃度受到患者的病情嚴重程度及心肌細胞的損傷程度等的影響。冠心病患者心臟射血分數的下降及NT-proBNP和CTnl等心肌酶譜的上升，提示心肌細胞膜的完整性損傷及心肌細胞收縮功能的不足，這主要考慮與冠心病患者的長期心臟供血不足及冠狀動脈的病變影響有關。細胞炎癥因子是影響到冠心病患者臨床預后的重要指標，IL-18、IL-6和hs-CRP等指標的上升能夠影響到心肌細胞的氧化應激損傷，增加心肌細胞的凋亡及壞死[14]，本次研究中相關炎癥因子的上升提示冠心病患者體內往往存在不同程度的瀑布式炎癥反應的激活。最后，本次研究發現RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細胞炎性因子的相關性較為明顯，一方面提示RyR2、BACH2等炎癥因子可以作為臨床上評估患者臨床預后的潛在指標，同時也提示相關指標可能通過影響到心肌細胞破壞或者體內炎癥反應的激活，參與到病情進展過程中，特別是其中關于RyR2、BACH2、ICTP與細胞炎癥因子相關性的分析研究，從機制上分析主要考慮與RyR2、BACH2、ICTP對于單核細胞或者巨噬細胞的上調，進而促進了IL-6或者IL-10的分泌，增加了炎癥信號通路的激活作用有關[15]。

綜上所述，冠心病患者的RyR2相對表達量和ICTP水平較高，BACH2相對表達量較低，且與心功能、炎性細胞因子水平密切相關。