抗酒石酸酸性磷酸酶、癌胚抗原及血管內皮生長因子對乳腺癌及肺癌骨轉移的診斷價值研究

王春娟，陳欣欣，丁煥娟

1山東省文登整骨醫院檢驗科，山東 文登264400

青島市市立醫院2急診科，3消化內科，山東 青島266011

惡性腫瘤骨轉移是晚期惡性腫瘤常見的并發癥之一，不僅嚴重影響療效還明顯降低患者生活質量[1]。骨轉移患者早期往往無特異性臨床表現，隨著疾病進展可陸續出現如骨損傷、劇烈疼痛或病理性骨折等一系列的體征及臨床癥狀[2-3]。臨床針對惡性腫瘤骨轉移常采用正電子發射計算機斷層顯像技術（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）進行診斷，雖然PET-CT具有創傷小及靈敏度高等優點，但昂貴的檢查費用嚴重制約惡性腫瘤骨轉移患者的早期診斷。為了探究更好的診斷早期惡性腫瘤骨轉移的指標及方法，筆者在查閱大量文獻資料并綜合分析患者病歷資料的基礎上進行了抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）對乳腺癌及肺癌患者早期骨轉移臨床診斷價值的研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2013年10月至2016年2月青島市市立醫院收治的乳腺癌及肺癌患者的病歷資料進行回顧性分析。納入標準：患者病歷資料完整，對本研究相關指標及內容記錄詳實，具有較高的可信度；患者均經臨床相關檢驗檢查及影像學檢查確診為惡性腫瘤并已經PET-CT明確是否合并骨轉移；患者既往體健，本次入院確診前未合并其他肺部疾病及骨代謝相關疾病；依據患者臨床資料分析，患者無其他可引起本次研究檢測指標變化的情況及疾病。排除標準：患者有長期大量吸煙等不良嗜好；患者近期有骨折病史或服用影響骨代謝藥物；患者合并心血管疾病、糖尿病、結腸炎及肝炎等疾病。將符合標準的120例患者根據是否發生骨轉移分為乳腺癌轉移組、乳腺癌對照組、肺癌轉移組及肺癌對照組，各30例，分別比較乳腺癌轉移組與對照組，肺癌轉移組與對照組的臨床特征，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 4組患者的臨床特征

1.2 檢測項目及方法

本次研究中以PET-CT結果作為患者早期骨轉移診斷的金標準，以分析TRAP、CEA、VEGF對乳腺癌及肺癌合并骨轉移的診斷價值。分別于清晨空腹狀態下抽取所有患者靜脈血液5 ml檢測其TRAP、CEA 及 VEGF水平。TRAP：采用 TRAP ELISA試劑盒進行患者血清TRAP同工酶b水平檢測，并嚴格按照試劑盒說明書流程進行操作。CEA：采用電化學發光免疫法檢測患者血清CEA水平。VEGF：采用VEGF ELISA試劑盒進行患者血清VEGF水平檢測，并嚴格按照試劑盒說明書流程進行操作。

1.3 臨界參考值

以檢測指標臨床正常值為臨界參考值，超過該界限即為陽性。TRAP同工酶b的臨界參考值為4.15 U/L；CEA的臨界參考值為4.3 ng/ml；VEGF的臨界參考值為300 pg/ml。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較

乳腺癌轉移組患者的TRAP及VEGF水平均明顯高于乳腺癌對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 乳腺癌轉移組與對照組患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較（±s）

表2 乳腺癌轉移組與對照組患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較（±s）

組別乳腺癌轉移組（n=30）乳腺癌對照組（n=30）t值P值TRAP（U/L）11.48±2.71 7.92±1.63 6.166 0.000 CEA（ng/ml）13.32±2.81 12.79±2.03 0.837 0.406 VEGF（pg/ml）322.78±43.86 293.17±38.57 2.777 0.007

2.2 肺癌患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較

肺癌轉移組患者的TRAP水平明顯高于肺癌對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 肺癌轉移組及對照組患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較（±s）

表3 肺癌轉移組及對照組患者TRAP、CEA及VEGF水平的比較（±s）

組別肺癌轉移組（n=30）肺癌對照組（n=30）t值P值TRAP（U/L）12.03±2.16 8.20±1.62 7.770 0.000 CEA（ng/ml）23.19±4.75 21.48±3.83 1.535 0.130 VEGF（pg/ml）231.18±32.60 217.45±58.39 1.125 0.265

2.3 TRAP、CEA及VEGF對乳腺癌及肺癌合并骨轉移的診斷價值分析

TRAP、CEA及VEGF對乳腺癌及肺癌合并骨轉移診斷的靈敏度分別為73.33%（44/60），63.33%（38/60），66.67%（40/60），特異度分別為 86.67%（52/60），68.33%（41/60）及71.67%（43/60）。（表4）

表4 TRAP、CEA、VEGF與PET-CT對乳腺癌及肺癌骨轉移診斷結果的對照

3 討論

惡性腫瘤具有發病隱匿、易于遠處轉移等特點而嚴重影響臨床的早期診斷及徹底有效的治療。臨床常見的乳腺癌及肺癌患者具有較高的骨轉移率，乳腺癌及肺癌骨轉移不僅為疾病的徹底治療帶來困擾，且骨質破壞引發的后續劇烈疼痛及病理性骨折也嚴重影響著患者的生活質量，嚴重降低乳腺癌及肺癌骨轉移患者繼續堅持治療的信心[4]。

PET-CT可依據惡性腫瘤相對于機體正常細胞的代謝率高，對糖類等營養物質及顯影劑攝取率高等特點，通過特異性檢測機體代謝活躍區域部位從而準確定位機體的高代謝區域，對惡性腫瘤的發病及遠處骨轉移具有重要的診斷意義[5]。但PET-CT不僅具有輻射劑量大，短時間重復檢測可能對患者機體造成一定放射性損傷的缺點，且較高的診療費用也嚴重制約著PET-CT在臨床的大規模普及應用[6]。因此探索一種對患者惡性腫瘤早期轉移檢測靈敏度及特異度高，對患者機體損傷小，取材簡便易行且花費較低的惡性腫瘤骨轉移檢測方法具有重要意義。筆者在查閱了大量文獻資料并結合臨床腫瘤患者診療實際制定了本次研究。

TRAP在機體內主要由同工酶a及同工酶b組成，其中同工酶a主要由血清中的巨噬細胞合成分泌，因此對本次研究中的惡性腫瘤骨轉移及骨代謝影響意義較小；同工酶b主要由破骨細胞合成分泌，與機體的骨代謝具有密切關系[7]。據報道，TRAP同工酶b進入血清后可被迅速裂解成為碎片而失去活性，而碎片后的TRAP同工酶b因不具有生物活性而可在血清中穩定存在，不受機體代謝及肝臟、腎臟等代謝器官的影響[8]。腫瘤細胞的骨轉移多為破壞性轉移，通過增強破骨細胞功能引起骨質的持續性破壞[9]。骨轉移進展可產生劇烈疼痛甚至發生病理性骨折，而破骨細胞的代謝活躍同樣會引起TRAP的大量合成并分泌入血，從而引起血清中可檢測性TRAP同工酶b含量的升高，因此TRAP同工酶b具有指示機體破骨細胞活性，進而診斷惡性腫瘤是否發生骨轉移的重要作用[10-11]。本研究表明，乳腺癌及肺癌合并骨轉移患者的TRAP水平較未合并骨轉移患者明顯升高，且差異均有統計學意義（P＜0.01）。腫瘤細胞的骨轉移多以破骨性損傷的形式發生，因此轉移部位的破骨細胞活躍度顯著升高，進而導致其相關酶類TRAP同工酶b的大量合成分泌，從而達到對骨轉移的早期診斷[12]。但也有研究報道，TRAP的血清水平可能與女性絕經與否有關，部分健康人群絕經后也可出現血清TRAP同工酶b的升高，并隨著年齡的增長又可逐漸恢復正常水平[13]。因此，在采用TRAP同工酶b進行惡性腫瘤細胞早期骨轉移檢測診斷時應將此因素加以考慮。

CEA作為常用的腫瘤標志物對臨床多種惡性腫瘤如大腸癌、胃癌、乳腺癌及肺癌等的發生發展具有輔助診斷作用[14]，但其對惡性腫瘤骨轉移的診斷意義尚有待研究。本研究中，乳腺癌及肺癌患者的CEA水平雖然均高于標準水平，合并骨轉移患者CEA水平較未合并骨轉移患者也較高，但差異無統計學意義。鑒于CEA對惡性腫瘤中乳腺癌及肺癌是否發生早期骨轉移的診斷能力較差，故不推薦將CEA作為乳腺癌及肺癌患者是否合并早期骨轉移的診斷指標，本次研究結果與國內外其他研究結果一致[15-16]。

VEGF對新生血管生成具有顯著促進作用，因此與惡性腫瘤細胞的快速增殖發展及遠處定植轉移并新生營養血管具有重要指示意義[17]。本研究表明，乳腺癌合并骨轉移患者的VEGF水平較未發生骨轉移患者VEGF水平高，且差異有統計學意義（P＜0.01）。惡性腫瘤細胞的轉移定植與轉移部位VEGF分泌相關，通過VEGF對新生血管的刺激促進作用加速腫瘤細胞的定植及對周圍組織細胞的侵襲。因此，VEGF對惡性腫瘤細胞的遠處轉移定植包括骨轉移有一定的早期預測及提示意義，本次研究與國內外的其他相關研究結果一致[18-19]。

本研究表明，乳腺癌合并早期骨轉移患者的TRAP及VEGF水平均較未發生骨轉移患者明顯升高，且TRAP水平對肺癌合并早期骨轉移患者同樣具有提示意義。TRAP、VEGF及CEA三者對乳腺癌及肺癌患者合并骨轉移診斷的靈敏度和特異度以TRAP最高，VEGF次之，CEA最差，故推薦TRAP作為提示乳腺癌及肺癌患者是否合并早期骨轉移的指標之一。Chao等[20]及Koizumi等[21]的研究表明，TRAP同工酶b在惡性腫瘤骨轉移早期出現影像學變化之前且僅有微小病灶時即可出現血清水平的顯著升高，因此其對提示腫瘤細胞的早期骨轉移具有重要意義。

綜上所述，TRAP同工酶b對乳腺癌及肺癌合并早期骨轉移患者的早期診斷具有重要提示意義，且其檢測靈敏度及特異度均高于同類指標，因此推薦臨床采用TRAP同工酶b作為提示惡性腫瘤合并骨轉移的早期血清學指標之一。但其易受女性患者絕經期的影響，因此在臨床應用中應加以注意。