阿帕替尼治療少見(jiàn)實(shí)體瘤的療效及安全性

郝學(xué)志，王靜，王琦，李偉功，程芳，李峻嶺#

1國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

2北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

惡性腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入靶向治療時(shí)代，抗血管生成治療是該靶向治療的主要組成部分。20世紀(jì)60年代，F(xiàn)olkman等[1]首先發(fā)現(xiàn)，如果將腫瘤細(xì)胞注射到分離的灌注器官，腫瘤細(xì)胞保持原來(lái)的大小；如果將腫瘤細(xì)胞移植到同基因活鼠身上，腫瘤血管會(huì)迅速生成并生長(zhǎng)，證明腫瘤的生長(zhǎng)依賴血管生成，阻斷這一過(guò)程可能起到抗腫瘤的作用。后期研究進(jìn)一步證實(shí)腫瘤的生長(zhǎng)依賴新生血管[2]。因此，理論上阻斷腫瘤的血管生成對(duì)治療各種實(shí)體腫瘤均有效。

腫瘤血管生長(zhǎng)過(guò)程涉及很多促血管生成的物質(zhì)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）[3]。其中，最主要且目前研究最多的是VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF-1、PLGF-2[4]。VEGF通過(guò)與其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，表達(dá)在淋巴及血管內(nèi)皮細(xì)胞上，其中VEGFR2是腫瘤血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，可與VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合[5]。目前針對(duì)抗腫瘤血管生成的藥物有很多種，主要包括抗體類(lèi)和小分子酪氨酸激酶抑制藥兩大類(lèi)。前者包括bevacizumab（VEGF-A抗體）、ramucirumab（VEGFR抗體）、aflibercep（t誘餌受體，與VEGF-A和PLGF結(jié)合），后者包括sunitinib、sorafenib、pazopanib和vandetanib等。上述藥物已在相關(guān)臨床研究中證明具有抗腫瘤的效果。阿帕替尼是中國(guó)自主研制的小分子抗血管生成藥物，它通過(guò)高度選擇性抑制VEGFR2，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成，從而抑制腫瘤組織新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的。阿帕替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療失敗后的單藥治療。

鑒于阿帕替尼在胃癌治療中的顯著效果，目前在其他實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越多，其中很多個(gè)案報(bào)道顯示阿帕替尼治療腫瘤的效果顯著[6-8]。現(xiàn)回顧性分析2015年12月至2017年5月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的各種實(shí)體腫瘤中應(yīng)用阿帕替尼治療的病例，分析其療效及不良反應(yīng)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年12月至2017年5月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入患者的年齡＞18歲，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理確診的晚期惡性腫瘤，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）≥80分；排除肺癌和胃癌的患者。

1.2 資料收集

收集并總結(jié)接受阿帕替尼治療（包括單藥治療、聯(lián)合化療或靶向治療）的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料，包括性別、年齡、KPS、病理類(lèi)型、治療方法、療效、無(wú)進(jìn)展生存（progress free survive，PFS）時(shí)間等。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[9]。完全緩解（complete response，CR）：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無(wú)論是否為目標(biāo)病灶）的短徑線必須小于10 mm；部分緩解（partial response，PR）：所有目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和至少減小30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：所有目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和至少增加20%且最長(zhǎng)徑總和增加的絕對(duì)值必須＞5 mm，或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：以目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和的最小值為參照，既達(dá)不到PR的標(biāo)準(zhǔn)，也達(dá)不到PD的標(biāo)準(zhǔn)。

不良反應(yīng)參照不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中與該研究相關(guān)的主要不良反應(yīng)如下：①心力衰竭3級(jí)，靜息狀態(tài)或輕微活動(dòng)即有明顯的癥狀，需要治療。②高血壓2級(jí)，第1階段高血壓（收縮壓140～159 mmHg，舒張壓90～99 mmHg），需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；反復(fù)或持久的（≥24 h）、有癥狀的收縮壓增加＞20 mmHg或既往正常范圍增加＞140/90 mmHg，需要單藥治療。③手足綜合征2級(jí)，手掌和足底的皮膚顏色變紅，有明顯的腫脹、麻木、刺痛等感覺(jué)，痛性皮膚改變（如皮膚剝落、水泡、出血、腫脹和角化過(guò)度），影響日常生活活動(dòng)。④水腫1級(jí)，局限在面部的水腫。⑤疲勞2級(jí)，休息后疲勞不能緩解，影響日常生活活動(dòng)。

1.4 隨訪

PFS時(shí)間為從首次口服阿帕替尼開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間，記錄未出現(xiàn)進(jìn)展患者的末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間。末次隨訪時(shí)間為患者最后就診門(mén)診、末次住院時(shí)間，或末次電話隨訪到的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，采用COX回歸法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

納入10例接受阿帕替尼治療的少見(jiàn)實(shí)體瘤患者，其中男性8例，女性2例；年齡為29～64歲，中位年齡為50歲；治療前，所有患者的KPS評(píng)分均不少于80分。10例實(shí)體瘤患者中，胸腺惡性腫瘤4例，其中包括胸腺鱗狀細(xì)胞癌3例和胸腺瘤1例（B2/B3混合型，以B2型為主）；肉瘤3例，包括滑膜肉瘤1例、腹股溝肉瘤1例、平滑肌肉瘤1例；腎外周神經(jīng)鞘瘤1例；胸膜間皮瘤1例；原發(fā)腹股溝鱗狀細(xì)胞癌1例。1線治療中3例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例、腎外周神經(jīng)鞘瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者口服阿帕替尼治療，其中2例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例，滑膜肉瘤1例）聯(lián)合化療；2線治療中4例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例、胸膜間皮瘤1例、腹股溝肉瘤1例、原發(fā)腹股溝鱗狀細(xì)胞癌1例）患者口服阿帕替尼治療，其中3例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例、胸膜間皮瘤1例、原發(fā)腹股溝鱗狀細(xì)胞癌1例）聯(lián)合化療；≥3線治療中3例（平滑肌肉瘤1例、胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例、胸腺瘤1例）患者口服阿帕替尼治療。（表1）

2.2 療效分析

10例實(shí)體瘤患者中胸腺瘤患者的最佳療效達(dá)到PR，該患者在應(yīng)用阿帕替尼治療前已經(jīng)進(jìn)行了6個(gè)方案（紫杉醇+順鉑，吉西他濱+奈達(dá)鉑、替吉奧，多西他賽+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，白蛋白結(jié)合型紫杉醇，依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑）的化療，每天口服阿帕替尼500 mg單藥治療，服藥3個(gè)月時(shí)因心力衰竭停藥1個(gè)月，后改為每天口服阿帕替尼250 mg單藥治療，PFS時(shí)間為7.59個(gè)月；余9例患者的病灶均縮小，療效評(píng)價(jià)均為SD。

表1 10例經(jīng)阿帕替尼治療的少見(jiàn)實(shí)體瘤患者的臨床特征

2.3 不良反應(yīng)

3例（胸腺瘤1例、胸腺鱗狀細(xì)胞癌2例）患者發(fā)生2級(jí)高血壓，占30%；3例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌1例、平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者發(fā)生2級(jí)手足綜合征，占30%；1例（胸腺鱗狀細(xì)胞癌）患者發(fā)生1級(jí)水腫，占10%；2例（平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者發(fā)生2級(jí)疲勞，占20%；1例（胸腺瘤）患者發(fā)生3級(jí)心力衰竭，占10%。心力衰竭的發(fā)生不能確定是否與阿帕替尼有關(guān)，再次用藥無(wú)心力衰竭出現(xiàn)；余不良反應(yīng)均在患者可耐受范圍內(nèi)。

2.4 PFS時(shí)間

10例實(shí)體瘤患者的PFS時(shí)間為1.68～17.94個(gè)月，中位時(shí)間為8.05個(gè)月（95%CI：7.50～8.60）。（圖1）

圖1 10例少見(jiàn)實(shí)體瘤患者的PFS曲線

3 討論

晚期惡性腫瘤的預(yù)后差，患者生存時(shí)間短，臨床治療指南對(duì)2線或3線以上的治療多無(wú)明確推薦，建議參加臨床試驗(yàn)或接受最佳的對(duì)癥支持治療。化療是一般情況較好的晚期胸腺癌、胸膜間皮瘤、肉瘤患者的主要選擇。一般情況較差、多療程治療后的患者常失去進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。胸腺惡性腫瘤患者的整體發(fā)病率較低，胸腺瘤患者的生存預(yù)后相對(duì)較好，5年總生存率接近90%，而胸腺癌患者的5年總生存率約為55%，Ⅲ～Ⅳ期胸腺癌僅約為31%[11]。胸腺惡性腫瘤患者首選手術(shù)治療，能否完整切除病灶是患者預(yù)后好壞的一個(gè)重要的因素；對(duì)于晚期不可切除的胸腺癌患者，缺少有效的治療方法，1線治療推薦化療，有效率為40%～60%[12]。2線以后的治療無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。索拉非尼和舒尼替尼是多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制藥，對(duì)胸腺癌有一定的療效。Thomas等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究，在至少經(jīng)1線含鉑類(lèi)藥物方案化療失敗后的胸腺癌或胸腺瘤患者中使用舒尼替尼，結(jié)果顯示23例療效可評(píng)價(jià)的胸腺癌患者，6例患者獲得PR，9例患者的腫瘤縮小10%～30%。研究表明，血管生成在胸腺上皮惡性腫瘤中發(fā)揮重要的作用，索拉非尼和舒尼替尼的治療靶點(diǎn)均有VEGFR，提示抗血管生成治療對(duì)胸腺癌可能有一定的效果。本研究中納入3例胸腺鱗狀細(xì)胞癌和1例胸腺瘤患者，經(jīng)治療疾病均得到控制，1例胸腺瘤患者療效評(píng)價(jià)為PR。這提示阿帕替尼可能改善晚期胸腺惡性腫瘤患者的預(yù)后。

軟組織肉瘤是起源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、血管、淋巴管等的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的0.73%～0.81%[14]。外科切除治療是軟組織肉瘤最有效的治療方法，也是大多數(shù)軟組織肉瘤患者唯一的治愈機(jī)會(huì)。姑息化療是晚期轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的主要治療方法，總生存時(shí)間為14～17個(gè)月。帕唑帕尼和舒尼替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥，具有抗血管生成的作用，在軟組織肉瘤的治療中有良好的發(fā)展前景。歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的Ⅲ期研究中，帕唑帕尼用于蒽環(huán)類(lèi)藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移非脂肪肉瘤的軟組織肉瘤，帕唑帕尼治療的中位PFS時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑治療（4.6個(gè)月vs1.6個(gè)月，P＜0.01）[15]。另外一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥是瑞戈非尼，其作用靶點(diǎn)包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)因子如RET、KIT、Raf及血小板源性生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR），因此，瑞戈非尼具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。在胃間質(zhì)瘤患者的Ⅲ期臨床研究中，瑞戈非尼用于既往伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗的胃間質(zhì)瘤患者，接受瑞戈非尼治療患者的PFS時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑治療[4.8個(gè)月vs0.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.27，P＜0.01]。瑞戈非尼用于蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的晚期軟組織肉瘤的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中[16]。本研究中，3例肉瘤患者的SD時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月，提示可以在軟組織腫瘤治療中嘗試應(yīng)用阿帕替尼。

胸膜間皮瘤的發(fā)病率低，治療困難，多數(shù)胸膜間皮瘤患者診斷時(shí)已是晚期，中位生存期約為1年，化療是晚期胸膜間皮瘤患者的主要治療方法。既往的研究證實(shí)，胸膜間皮瘤患者腫瘤組織中VEGF、VEGFR的水平升高，并且VEGF和VEGFR的水平高與疾病分期晚及預(yù)后差相關(guān)[17]。然而，目前貝伐單抗在胸膜間皮瘤治療中的效果不理想。本研究中，1例胸膜間皮瘤患者2線治療使用阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞，PFS時(shí)間為7.85個(gè)月，療效評(píng)價(jià)為SD。因?yàn)榕嗝狼谛啬らg皮瘤治療中已確立明確的治療作用，所以阿帕替尼在這一治療中的作用尚不明確。

腫瘤的生長(zhǎng)依賴新生血管，然而抗血管生成治療并非對(duì)所有實(shí)體瘤均有效，所以在分子水平研究腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的機(jī)制是研究抗腫瘤治療的重要途徑。

綜上所述，在晚期少見(jiàn)實(shí)體腫瘤患者的治療中，阿帕替尼具有一定的效果，患者對(duì)不良反應(yīng)可耐受，但其具體療效仍然需要進(jìn)行前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)。