EGFR-TKI靶向治療對(duì)是否伴惡性胸腔積液非小細(xì)胞肺癌患者的療效比較

曾茄，馬兵，石平，趙世財(cái)，李知書(shū)

廣元市中心醫(yī)院呼吸科，四川 廣元628000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，大多起源于支氣管黏膜上皮，其發(fā)病率和病死率均較高[1]。晚期NSCLC患者常出現(xiàn)惡性胸腔積液等并發(fā)癥，與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。惡性胸腔積液持續(xù)增多不僅大量消耗機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可影響患者的心肺功能，導(dǎo)致胸悶、心悸等不適癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，往往預(yù)示著預(yù)后不良[2]。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制藥（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是一種小分子抗腫瘤藥物，通過(guò)與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于細(xì)胞膜表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸區(qū)域而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[3]。對(duì)于身體狀態(tài)不適合手術(shù)治療或全身化療的晚期NSCLC患者而言EGFR-TKI靶向治療不失為一個(gè)良好的選擇。本研究探討了EGFR-TKI靶向治療對(duì)是否伴惡性胸腔積液NSCLC患者的療效差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年5月廣元市中心醫(yī)院呼吸科診治的晚期NSCLC患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①NSCLC的診斷參考《外科學(xué)》第八版[4]，所有患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查證實(shí)，病理學(xué)類(lèi)型為腺癌；②胸腔積液經(jīng)過(guò)超聲及胸腔積液檢查證實(shí)為肺癌惡性胸腔積液；③患者年齡19～79歲；④TNM分期為Ⅳ期；⑤東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2分；⑥具有影像學(xué)可測(cè)量的實(shí)體病灶；⑦生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性肺癌；②具有出血傾向，使用抗凝藥物治療；③伴有其他部位惡性腫瘤；④既往具有肺部手術(shù)史。共納入120例患者，根據(jù)患者是否伴有惡性胸腔積液分為A組（伴有胸腔積液）66例和B組（不伴有胸腔積液）54例。A組66例患者中，男39例，女27例；年齡49～77歲，平均（60.0±12.8）歲；ECOG評(píng)分：0～1分29例，2分37例；EGFRTKI治療：吉非替尼40例，厄洛替尼26例；EGFR突變48例。B組54例患者中，男32例，女22例；年齡50～77歲，平均（61.4±9.8）歲；ECOG評(píng)分：0～1分24例，2分30例；EGFR-TKI治療：吉非替尼34例，厄洛替尼20例；EGFR突變42例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均采用基礎(chǔ)治療+EGFR-TKI治療，在確診后部分患者口服吉非替尼250 mg/d，頓服，部分患者口服厄洛替尼150 mg/d，頓服。對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重者給予常規(guī)補(bǔ)液、止吐等對(duì)癥支持治療。合并胸腔積液患者均經(jīng)B超定位，確定最佳穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒、麻醉后行中心靜脈導(dǎo)管置入進(jìn)行胸腔引流。首次引流量≤500 ml，此后每次引流量不超過(guò)1000 ml，于1～3天內(nèi)將胸腔積液引流干凈。影像學(xué)檢查提示肺復(fù)張良好后，拔除引流管。所有患者均連續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前、治療3個(gè)月后的Karnofsky（KPS）評(píng)分、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的變化。分別于治療前、治療3個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血，3000 r/min離心分離血清，采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平，檢測(cè)儀器為美國(guó)BIO-TEK全自動(dòng)酶標(biāo)儀。試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)療效：完全緩解（CR），可見(jiàn)病灶完全消失，維持1個(gè)月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積縮小＜50%，或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD），患者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積≥25%。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)參照WHO不良反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]：0級(jí)，無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí)：輕度不良反應(yīng)；2級(jí)：中度不良反應(yīng)；3級(jí)：重度不良反應(yīng)；4級(jí)：有嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

A組患者的緩解率為50.00%（33/66），總有效率為81.82%（54/66），均低于B組的70.37%（38/54）、94.44%（51/54），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.101、4.329，P=0.024、0.037）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，A組和B組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均較本組治療前降低（P＜0.05），且A組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均明顯高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 KPS評(píng)分的比較

治療前、治療后兩組患者的KPS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A組患者治療前后的KPS評(píng)分差值明顯低于B組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者治療后的KPS評(píng)分均較本組治療前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=66）B組（n=54）t值P值CEA（ng/L）治療前45.6±5.9 47.1±6.6 1.313 0.192治療后32.1±6.0*24.8±6.4*6.434＜0.01 SCC（ng/L）治療前39.5±5.0 41.3±7.0 1.640 0.104治療后24.7±5.6*18.3±4.7*6.688＜0.01 NSE（ng/L）治療前39.3±7.4 41.0±7.8 1.222 0.224治療后25.6±6.6*19.5±5.2*5.53＜0.01 VEGF（mg/L）治療前177.6±18.0 182.6±21.3 1.394 0.166治療后139.5±11.0*113.0±12.4*12.397＜0.01

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=66）B組（n=54）t值P值治療前65.5±6.2 68.1±5.9 2.335 0.021治療后71.2±5.7*77.0±6.3*5.288＜0.01差值5.7±1.6 8.9±2.5 8.492＜0.01

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

A組和B組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

NSCLC已經(jīng)成為中國(guó)腫瘤患者死亡的首要原因，近年來(lái)其發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)[5]。肺癌晚期患者腫瘤可阻塞壁層胸膜血管、淋巴管，阻礙胸腔積液的回流和吸收，并增加毛細(xì)血管通透性而產(chǎn)生胸腔積液，常伴有胸悶、心悸、無(wú)法平臥等癥狀[6]。NSCLC患者一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，往往提示預(yù)后不佳，如得不到及時(shí)、有效的治療，隨著疾病進(jìn)展，易造成呼吸循環(huán)功能障礙、低蛋白血癥，使患者的生存時(shí)間縮短[7]。本研究中治療前伴有胸腔積液患者的KPS評(píng)分低于不伴有胸腔積液患者，也充分證實(shí)了出現(xiàn)胸腔積液后患者的全身狀況更差。

EGFR-TKI是近年來(lái)研發(fā)問(wèn)世的新型抗腫瘤藥物，通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于細(xì)胞膜表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸區(qū)域而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其代表藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等[8]。EGFR-TKI對(duì)肺癌的治療效果已得到公認(rèn)，對(duì)肺癌術(shù)后患者或無(wú)法行手術(shù)治療的晚期肺癌患者可獲得良好的疾病控制效果[9]。

本研究創(chuàng)新性地探討了EGFR-TKI對(duì)伴有和不伴有胸腔積液的NSCLC患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)伴有胸腔積液患者的緩解率、總有效率均低于不伴有胸腔積液者。這是由于腫瘤組織直接侵犯胸膜血管、淋巴管，釋放大量的炎性介質(zhì)，增加毛細(xì)血管通透性和胸膜表面通透性，大量液體、蛋白滲出，積存于胸腔。吉非替尼、厄洛替尼通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶而阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和新生血管形成，在一定程度上預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和胸腔積液的形成[10]。但伴有胸腔積液患者的全身狀況較差，多伴有低蛋白血癥等，自身免疫功能低下，因此治療效果較差。

CEA是一種具有人類(lèi)胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物[11]。SCC最早用于診斷鱗癌，其血清濃度隨著病情加重而升高[12]。NSE是神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酸性蛋白酶，也是小細(xì)胞肺癌的重要標(biāo)志物[13]。VEGF在胸腔積液形成的病變過(guò)程中起重要作用，通過(guò)刺激胸膜上腫瘤新生血管的形成而促進(jìn)肺癌的胸膜轉(zhuǎn)移和侵襲[14]。VEGF還可導(dǎo)致胸膜上毛細(xì)血管的通透性增加，加快胸腔積液的形成[15]。本研究對(duì)上述實(shí)驗(yàn)室血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)，治療后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前降低，伴有胸腔積液患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均明顯高于不伴有胸腔積液者。這一結(jié)果提示，吉非替尼、厄洛替尼對(duì)NSCLC患者的病情均有一定的控制效果，但對(duì)不伴胸腔積液的患者效果更好，這可能與不伴有胸腔積液患者的自身狀況更好，機(jī)體自身抗腫瘤能力更強(qiáng)有關(guān)。

本研究中伴有胸腔積液患者治療前后KPS評(píng)分差值明顯低于不伴有胸腔積液患者。這是由于大量胸腔積液可引起壓迫性肺不張、限制通氣功能障礙、回心血量減少等病理改變，直接影響患者的呼吸、循環(huán)功能。此外惡性腫瘤慢性耗損和大量胸腔積液的形成導(dǎo)致低蛋白血癥，進(jìn)而導(dǎo)致患者全身狀況的進(jìn)一步下降。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療對(duì)是否伴惡性胸腔積液NSCLC患者均具有一定的臨床效果，但是對(duì)不伴胸腔積液的患者效果更好，患者的KPS評(píng)分提高的更多。