吉西他濱、順鉑術前輔助治療對MIBC患者血清腫瘤標志物影響的分析

伍晟赟，呂蔡，王剛

1?？谑械谌嗣襻t院泌尿外科，?？?71100

2?？谑腥嗣襻t院泌尿外科，?？?70208

肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，多發生于中老年人，男性發病率高于女性，且發病率隨著年齡的增長而升高。MIBC具有進展迅速、易轉移、復發率高、病死率高等特點，目前以根治性切除術治療作為首選治療方案，并配合化療等方法控制病情進展。長春新堿、甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑聯合化療是臨床治療MIBC的常用方法，可以獲得較好的長期生存獲益，但其不良反應明顯，給患者造成一定的額外痛苦[1]。

吉西他濱是一種新型的抗嘧啶核苷酸代謝的化療藥物，問世之初多應用于肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的治療[2]。近年來的基礎研究證實，吉西他濱對膀胱癌也具有一定的治療作用[3]。吉西他濱聯合順鉑（gemcitabine combined with cisplatin，GC）方案是近年來應用較多的膀胱癌化療組合。GC方案的長期生存獲益與常規化療方案相近甚至更好，安全性更高，可以將其作為新的、標準的一線化療方案[4]，但是關于GC方案對MIBC患者體內各種生長因子、腫瘤相關蛋白等指標影響的相關研究報道較少。本研究探討了應用GC方案治療MIBC患者的效果及對相關腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2014年12月于?？谑械谌嗣襻t院腫瘤科診治的MIBC手術患者的病歷資料。納入標準：①膀胱癌的診斷標準參考人民衛生出版社第8版《外科學》[5]；②首診患者，經病理學檢查證實為MIBC；③臨床分期為T2N0M0～T4aN0M0；④既往無放化療史；⑤參考美國東部腫瘤協作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分[6]，化療前患者的體力狀態評分＜2分。排除標準：①轉移性膀胱癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③有肝腎功能疾?。虎軐煼桨竾乐夭荒褪?。根據納入排除標準，共納入90例MIBC手術患者。根據術前化療方案不同分為觀察組45例（GC方案）和對照組45例（長春新堿+甲氨蝶呤+多柔比星+順鉑）。觀察組患者中，男38例，女7例；年齡為47～83歲，平均年齡為（64.1±10.4）歲；經病理學活組織檢查，臨床分期：T2期28例，T3期13例，T4a期4例；單發27例，多發18例。對照組患者中，男36例，女9例；年齡為46～79歲，平均年齡為（62.3±11.2）歲；經病理學活組織檢查，臨床分期：T2期26例，T3期15例，T4a期4例；單發25例，多發20例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、腫瘤單發比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化療方法

對照組患者術前接受長春新堿+甲氨蝶呤+多柔比星+順鉑化療。第1天，長春新堿2 mg、甲氨蝶呤60 mg/m2，靜脈推注；第1天，多柔比星75 mg/m2，靜脈推注；第1～3天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注。

觀察組患者術前接受GC方案化療。第1、8、15天，吉西他濱 1000 mg/m2，靜脈滴注 30 min；第1～3天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注。

兩組患者均以21天為1個療程，連續治療3個療程。在靜脈滴注順鉑當日，注射0.9%氯化鈉注射液1000～2000 ml、葡萄糖氯化鈉注射液1000 ml，進行水化處理。給予化療藥物前30 min，常規給予地塞米松、昂丹司瓊等以減少不良反應。

1.3 化療效果評價

參照2000年實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[7]將化療效果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（complete response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。CR：可見病灶完全消失，維持1個月以上；PR：腫瘤最長徑的總和縮小≥30%，并維持1個月；SD：腫瘤最長徑的總和縮?。?0%或增大＜20%，并維持1個月；PD：腫瘤最長徑的總和增大≥20%。緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

測量并比較兩組患者化療前后腫瘤最長徑的變化及血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、膀胱癌特異性核基質蛋白-1（bladder cancer specific nuclear matrix protein-1，BLCA-1）、細胞角質蛋白 19片段抗 原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）的水平。

分別于治療前后抽取患者外周靜脈血，3000 r/min低速離心15 min，取上層血清凍存于-80℃冰箱。統一采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測IGF-1、VEGF、BLCA-1和 CYFRA21-1，標本避免反復凍融。檢測儀器為美國BIO-TEK全自動酶標儀，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

依據2010年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）不良反應5級分級標準[8]對不良反應進行劃分。0級：無不良反應；1級：輕度反應；2級：中度不良反應；3級：重度不良反應；4級：有嚴重的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件分析數據。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 緩解率與疾病控制率

觀察組患者的緩解率為75.6%（34/45），高于對照組的 55.6%（25/45），差異有統計學意義（χ2=3.986，P=0.046）；觀察組患者的疾病控制率為93.3%（42/45），高于對照組的84.4%（38/45），但差異無統計學意義（χ2=1.800，P=0.108）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清IGF- 1、VEGF、BLCA- 1、CYFRA21- 1水平

治療前，兩組患者的IGF-1、VEGF、BLCA-1、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的IGF-1、VEGF、BLCA-1、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者的血清IGF- 1、VEGF、BLCA- 1、CYFRA21- 1水平比較（±s）

表2 兩組患者的血清IGF- 1、VEGF、BLCA- 1、CYFRA21- 1水平比較（±s）

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值IGF-1（pg/ml）治療前66.0±18.1 68.5±16.2 0.676 0.501 BLCA-1（ng/ml）治療前6.6±2.5 6.9±2.4 0.480 0.632治療后38.1±9.5 30.0±8.5 4.287 0.000治療后320.4±55.7 271.8±51.3 4.305 0.000治療后4.9±1.8 3.9±1.6 2.674 0.007 VEGF（ng/L）治療前419.3±94.2 426.1±88.5 0.353 0.725 CYFRA21-1（μg/L）治療前18.4±7.7 18.7±7.6 0.236 0.814治療后8.2±2.9 5.2±2.8 5.052 0.000

2.3 化療前后的腫瘤最長徑

治療前，觀察組患者的腫瘤最長徑為（3.5±1.2）cm，對照組為（3.6±1.8）cm，兩組比較，差異無統計學意義（t=0.438，P=0.663）；治療后，觀察組患者的腫瘤最長徑為（1.5±0.5）cm，明顯短于對照組的（1.8±0.7）cm，差異有統計學意義（t=2.714，P=0.008）。

2.4 不良反應的發生率

觀察組與對照組患者中骨髓抑制3～4級各出現1例，其余骨髓抑制與其他不良反應均為1～2級。兩組患者惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發、肝腎功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者骨髓抑制的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.549，P=0.004）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

膀胱癌是中老年人常見的惡性腫瘤，發病率隨著年齡的增加而升高，男性多于女性。MIBC病情進展迅速，易發生轉移和復發，患者的預后比較差。目前臨床上一般采用化療聯合根治性切除術進行治療，在術前進行新輔助化療以縮小病灶體積和降低手術難度。MIBC的化療方案一直以長春新堿+甲氨蝶呤+多柔比星+順鉑為標準化療方案，但是膀胱癌可能存在天然耐藥以及多藥耐藥途徑，從而對化療藥物產生耐受，極大地影響化療效果；同時其嚴重的不良反應也在一定程度上限制其臨床應用[9]，因此尋找更高效、低毒的化療藥物一直是臨床研究的熱點。

近年來，隨著吉西他濱等化療藥物的問世，膀胱癌化療增加了新的選擇。吉西他濱是一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，在人體脫氧胞嘧啶核苷酸激酶的作用下可以轉化為活性較強的二磷酸、三磷酸核苷，不僅可以抑制核糖核酸還原酶，還可以與三磷酸脫氧胞苷競爭性結合，進入DNA鏈，阻止G1期細胞向S期進展，進而發揮良好的抗腫瘤作用[10]。吉西他濱自問世以來多應用于胰腺癌、非小細胞肺癌的一線化療，取得了令人滿意的抗腫瘤效果[11]。近年來，有學者以吉西他濱為基礎，與鉑類化療藥物聯合治療晚期膀胱癌，也取得了肯定的效果。順鉑是一種細胞周期非特異性化療藥物，可以與鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤結合，抑制腫瘤細胞DNA的復制、轉錄，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂[12]。本研究中接受GC方案治療3個療程的MIBC患者的緩解率高于傳統化療方案治療的患者（P＜0.05），但兩組患者的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療后腫瘤最長徑明顯短于傳統化療方案治療的患者，差異有統計學意義（P＜0.01）。這一結果提示，GC方案作為MIBC術前輔助治療方案，臨床效果較好，可以有效地縮小腫瘤體積，為手術治療創造有利的條件。

近年來，生長因子、核基質蛋白等在維持細胞核結構及腫瘤細胞的生長、分化中的作用已逐步被重視。檢測相關指標水平有助于了解惡性腫瘤的進展情況。IGF-1是一種活性蛋白，參與細胞的增殖、分化過程，在惡性腫瘤的發生和進展過程中發揮重要的作用[13]。VEGF是一種作用較強的促血管內皮生長因子，特異性作用于血管內皮細胞，誘導新生血管形成。腫瘤細胞可以釋放VEGF，促進血管形成，進而發生腫瘤的復發和轉移[14]。BLCA-1是表達于膀胱癌組織中的核基質蛋白，其水平高低反映膀胱癌細胞的活躍程度[15]。CYFRA21-1是一種酸性可溶性蛋白，正常情況下以寡聚物形式存在，上皮細胞發生癌變后蛋白酶加速降解細胞角蛋白，導致大量的可溶性CYFRA21-1釋放入血[16]。本研究中接受GC方案治療的患者化療后血清IGF-1、VEGF、BLCA-1、CYFRA21-1水平明顯低于接受傳統化療方案治療的患者。這一結果提示，GC方案作為MIBC術前輔助治療方案，臨床效果較好，降低生長因子、核基質蛋白等水平可能是其抗腫瘤的機制之一。

不良反應是影響化療患者治療依從性的重要原因，嚴重的不良反應不僅給患者帶來額外的痛苦，還會引起機體免疫功能下降，引起腫瘤免疫逃逸。因此，不良反應是評估化療效果的重要組成部分。本研究中兩組患者的惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發、肝腎功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而接受GC方案治療的患者骨髓抑制的發生率明顯低于接受傳統化療方案治療的患者。這一結果提示，GC方案作為MIBC術前輔助治療方案，不良反應更小，骨髓抑制的發生風險更低，對患者具有積極的意義。

綜上所述，GC方案作為MIBC術前輔助治療方案，臨床效果較好，可以有效地縮小腫瘤的體積，降低血清腫瘤標志物的水平。