腸激寧改善肝郁脾虛證腹瀉型腸易激綜合征患者身心癥狀的研究*

★ 鐘毅 郭紅（1.廣東省第二中醫院脾胃病科 廣州 510095；.武漢市中醫院 武漢 430014）

腸易激綜合征（IBS）是以慢性間歇性腹部疼痛為特征，常伴有腹瀉、腹痛或便秘腹瀉交替等腸道癥狀的臨床常見慢性疾病。IBS的發生涉及精神、飲食、遺傳、環境等多方面因素，其中精神因素起到重要作用，故IBS也被視為一種功能性心身疾病［1］。IBS大致可以分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型。其中腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）最為常見，約占腸易激綜合征總人群的40%～50%［2］。本研究觀察腸激寧方治療肝郁脾虛證腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者的臨床癥狀總有效率、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、復發率等數據的變化，評價腸激寧方的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 72例符合納入標準并不符合排除標準的肝郁脾虛證IBS-D患者均來源于廣東省第二中醫院2015年1月―2016年12月期間的住院或門診病人中，按簡單隨機化的方法隨機分為觀察組（腸激寧方）和對照組（痛瀉寧顆粒），每組36例。兩組患者在年齡、性別、病程基線資料等方面經統計學檢測后無差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照功能性胃腸病羅馬Ⅲ標準［3］IBS-D診斷的相關內容制定。

1.2.1.1 癥狀及體征表現：①反復腹痛或腹部不適，伴以下2項以上表現 a.排便后改善；b.排便習慣改變；c.糞便性狀改變；②癥狀出現至少3個月；③至少25%的排便為松散（糊狀）糞或水樣便，且硬糞或球糞＜25%的排便；④每日排便多于3次至少2周，多數糞便呈松散（糊狀）糞或水樣便；⑤可伴有不同程度的腸外癥狀和身心癥狀，如上消化道癥狀：惡心、嘔吐、反酸、噯氣等，或其他系統癥狀如胸悶、尿頻、腰痛等；⑥在應激情況下或不良精神因素情況下出現癥狀的發生和加重。即可以建立腹瀉型腸易激綜合征的初步診斷。

1.2.1.2 內鏡檢查表現半年內結腸鏡下檢查全結腸黏膜大致正常。

1.2.2 中醫診斷標準 參考中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會2010年制定的《腸易激綜合征中西醫結合診療共識意見》［4］及中華中醫藥學會脾胃病分會2010年制定的《腸易激綜合征中醫診療共識》［5］設定。

腹瀉癥狀：排便次數增多，性狀為稀便或水樣便，伴有腹痛或腹部不適。肝郁脾虛癥狀：主癥：①腹痛即瀉，瀉后痛緩（常因惱怒或精神緊張而發作或加重）；②少腹拘急；③胸脅脹滿竄痛；④脈弦或弦細。次癥：①腸鳴矢氣；②便下黏液；③情志抑郁，善太息；④急躁易怒；⑤納呆腹脹。證型確定：具備主證2項加次證2項，或主證第l項加次證3項。

1.2.3 納入標準及排除標準

1.2.3.1 納入標準 ①本院住院或門診病人；②年齡在18～65歲；③符合肝郁脾虛證IBS-D中醫和西醫診斷標準者；④可配合漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評分的患者；⑤可耐受本課題研究各項檢驗檢查的；⑥無傳染病、急性心腦肺血管及其它嚴重疾病者；⑦患者自愿參加本研究過程，依從性良好，能主動配合本研究相關檢查與治療，并簽署治療知情同意書。

1.2.3.2 排除標準 ①不符合肝郁脾虛證IBS-D中醫或者西醫診斷標準者；②年齡在18歲以下或65歲以上者；③長期或近期皮質類固醇類激素和非甾體類抗炎藥應用史，或結腸鏡檢查前4周內曾使用促胃腸動力藥者；④其它感染性疾病或全身性疾病引起的腹瀉，如胃腸炎、炎癥性腸病、尿毒癥等；⑤有消化道器質性疾病或曾有消化道相關手術史者；⑥哺乳、妊娠或備孕期女性患者；⑦精神病患者或焦慮癥狀嚴重需精神專科干預者；⑧正在參加或4個月內曾進行了其他藥物臨床試驗的患者。

2 研究方法

2.1 樣本量估計及分組

2.1.1 樣本量估計 根據樣本含量估算公式

根據腸激寧方前期臨床的研究［6］，估算觀察組總效率P1=93.33%，對照組總效率P2=86.67%，容許誤差d=15%計算出n1=n2=21，同時依據《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］的要求，考慮不超過20%退出率，總的例數定36對共72例，按觀察組：對照組=1∶1。

2.1.2 分組 按照門診就診及住院收治順序將先后收錄72例確診為肝郁脾虛型IBS-D患者，本研究預計72例受試者，按觀察組：對照組＝1∶1進行分組，采用SPSS 22.0統計軟件程序生成隨機化數字表。

2.2 治療方法 觀察組：口服腸激寧方：由黨參10g、白術 10g、茯神 10g、柴胡10g、枳殼 10g、白芍10g、陳皮10g、防風10g、延胡索10g、木香10g、石榴皮10g、訶子10g、火炭母10g、遠志10g、甘草5g等組成，將以上藥物飲片煎煮成400mL藥液或等量濃縮顆粒劑（廣東一方制藥廠）用熱水（＞85℃）沖泡至400mL，每日1劑，分早晚2次服用。療程為4周。對照組：口服痛瀉寧顆粒：批號：國藥準字 Z20090043，廠家：重慶華森制藥有限公司，每次1包（5g），每天3次。療程為4周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床療效觀察 觀察臨床癥狀總有效率。

3.1.2 量表評估 HAMA評分減分率均為［（治療前評分-治療后評分）／治療前評分］×100%。對研究者進行專門量表評估培訓學習后，對所有IBS-D患者和對照者針對漢密爾頓焦慮量表（HAMA，包括14個項目）中的問題進行交談，根據患者的回答以及表現作出綜合評定，給予評分。總分能較好地反映焦慮程度的指標。即病情越輕，總分愈低；病情愈重，總分愈高。

3.1.3 復發率 觀察停藥后復發率，停藥一周后開始進行電話隨訪，連續隨訪4周，詢問患者的腹痛、腹瀉等情況，了解病情的復發率。

3.2 療效評定標準

3.2.1 臨床癥狀療效標準 參照《腸易激綜合征中西醫診療共識》［4］。

治愈：臨床主要癥狀全部消失，次癥消失或基本消失，舌脈基本恢復正常；隨診復查無特殊不適。顯效：臨床主要癥狀消失，舌脈基本恢復正常；大便基本正常或質稍爛。有效：臨床主要癥狀改善，腹瀉次數較前減少，大便質爛無便溏。無效：經治療后臨床癥狀，大便次數、大便溏泄、排便過程不適無改善。

3.2.2 HAMA評分療效標準 參照《漢密爾頓焦慮量表》［8］以及《精神量表評定手冊》［9］。

HAMA評分減分率為［（治療前評分-治療后評分）／治療前評分］×100%。減分率≥50%有效，＜50%為無效，HAMA評分＜7分為治愈。以臨床治愈和顯效例數計算總有效率。

3.3 統計學方法 收集患者基線資料及治療前后的觀察指標，使用EXCEL2016錄入整理數據。SPSS 22.0進行統計分析，若兩組資料符合正態分布采用表示連續型變量，且方差齊使用t檢驗，不齊則采用t’檢驗。符合偏態分布使用Wilcoxon秩和檢驗。構成比采用卡方檢驗。同組治療前后均數采用配對t檢驗，兩組治療前后評分及評分差值，屬非正態分布資料，使用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗。

3.4 治療結果

3.4.1 臨床癥狀療效比較 兩組IBS-D患者的臨床癥狀療效比較如表1所示。經非參數檢驗：腸激寧組的臨床療效較痛瀉寧組比較更良好（Mann-Whitney U=472.00，P=0.026＜0.05）。總有效率方面，腸激寧組（94.44%）較痛瀉寧組（74.36%）比較，經 Fisher χ2檢驗更良好（P=0.042＜0.05），差異具有顯著意義。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n=36）

3.4.2 治療前后HAMA評分對比 兩組IBS-D患者HAMA評分，如表2。治療前及治療后兩組間評分選用兩獨立樣本選用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后選用配對樣本t檢驗：兩組患者治療前兩組HAMA評分比較，方差齊（Levene Statistic=0.318，P=0.512＞0.05），無顯著性 差 異（F=0.039，P=0.272＞0.05），具有可比性。治療后兩組間比較，方差齊（Levene Statistic=0.581，P=0.420＞0.05），具有差異及統計學意義（F=0.583，P=0.001＜0.01）。見表 2。

表2 兩組治療前HAMA評分比較（，n=36）

表2 兩組治療前HAMA評分比較（，n=36）

注：與痛瀉寧組比較，▲P＜0.05，*P＜0.01。

HAMA評分治療前 治療后 差值腸激寧組 21.67±2.75 14.14±3.19* 7.53±2.77▲痛瀉寧組 20.89±2.96 10.89±3.66 10.06±3.14組別

3.4.3 HAMA評分療效比較 兩組治療前后HAMA量表評分療效對比見表5所示。選用兩獨立樣本t檢驗：經檢驗方差齊（Levene Statistic=0.684，P=0.384＞0.05），與痛瀉寧組比較，腸激寧組HAMA評分減少程度大，具有顯著性（F=0.57，P=0.001＜0.01）。與腸激寧組的HAMA干預有效率相比較，使用Fisher χ2檢驗：痛瀉寧組有效率顯著性降低（P=0.003＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者HAMA評分療效比較（n=36）

3.4.4 癥狀復發率比較 兩組IBS-D患者的臨床癥狀復發情況比較如表4所示。經非參數檢驗：兩組是否復發情況比較，腸激寧組的復發率較痛瀉寧組比較更低，Fisher χ2檢驗（P=0.042＜0.05）差異具有統計學意義。見表4。

表4 兩組患者治療4周后癥狀復發率（n=36）

4 討論

IBS-D國家中醫藥管理局將其歸屬于“腹瀉病”。歷代醫家總結本病的病機主要是：脾胃氣機失調，升清降濁失司，脾虛濕盛而成泄瀉。病位在大腸，與中醫肝、脾兩臟密切相關，飲食、七情、勞倦及外感六淫，氣機逆亂而傳導失常，導致肝失疏泄，脾失健運，而成泄瀉。臨床治療以運脾祛濕為大法，結合疏肝、溫腎、養心安神，從整體觀念出發，在治療IBS-D上具有豐富的經驗和良好臨床療效。

腸激寧方是根據作者多年治療IBS-D經驗擬定的中藥復方，具有疏肝健脾、滲濕止瀉的功效。方中黨參、白術、柴胡、白芍共為君，黨參、白術有健脾益氣之功效，柴胡、白芍共奏一收一散疏肝之功；茯神、陳皮輔助君藥加強健脾之力，且茯神尚能安神，枳殼、木香、防風行氣力強可助脾之運化，合用延胡索共奏行氣止痛之功，是為臣藥；石榴皮、訶子、火炭母性斂具有收斂止瀉之功效標本同治，加之遠志寧心益腎，是為佐藥；甘草調和諸藥。經臨床多年使用取得較好療效［6］。腸激寧方中“健脾”為“根基”疏肝為“樞機”，結合“澀腸止瀉”從標本兩處同治。現代藥理研究證實黨參中黃酮類化合物［10］可通過抗自由基、脂質氧化、金屬螯合、氧活性等綜合作用，起到良好的清除體內氧自由基、抗氧化作用，能有效增強腸道黏膜免疫功能。黨參皂苷、黨參酯［11］能降低小鼠腸道有害菌（大腸桿菌等）水平，提升有益菌（乳桿菌等）水平，起到調節腸道菌群平衡的作用。白術［12］中富含多糖及內酯化合物，其中白術多糖，能通過增強巨噬細胞吞噬功能、調節免疫信號通路的調控，實現免疫調節、抗氧化及延緩衰老等作用。白術內酯通過對樹突狀細胞抑制調控，從而抑制炎癥介質釋放，達到減輕炎癥、促進胃腸運動的藥理作用。同時白術還具有促進腸道有益菌（雙歧桿菌、乳桿菌）增殖，改善腸道內菌群平衡［13］的功能。柴胡富含多糖與皂苷類化合物，柴胡多糖［14］可通過NF-κB免疫信號通路激活巨噬細胞，起到調節免疫、抗腫瘤的作用。柴胡皂苷［15］可涉及單胺類、乙酰膽堿類遞質的表達，參與調節抑郁負面情緒。柴胡中齊墩果烷類化合物［16］具有神經保護作用。茯神中可提煉出茯苓酸、α-亞麻酸等化合物，其復方提取物水溶性三萜［17］，能提升小鼠痛閾作用，起到鎮痛效果，同時可能通過中樞神經調節作用，起到抗焦慮、安神的作用。枳殼富含揮發油［18］，其中萜類成分具有促胃腸動力作用藥理作用，其中檸檬烯的含量與促胃腸動力作用具有一定程度正相關性。而枳殼中柑類物質［19］中柚皮苷、新橙皮苷具有推進小鼠小腸運動作用。白芍總苷［20］可通過調節細胞因子的平衡達到調節腸易激綜合征患者腸道免疫功能。石榴皮提取物［21］中石榴皮多酚、單寧酸等具有抗氧化及明顯的抑菌作用。訶子提取物［22］可通過對M膽堿受體抑制作用，降低胃動素含量，以此拮抗胃腸平滑肌亢進。火炭母提取物具有抗氧化作用［23］和抑菌活性［24］。綜合上述文獻報道得出，腸激寧組方具有保護腸道免疫屏障、調節腸道微生態平衡、抗氧化的作用。全方從中醫基礎理論及現代藥理研究兩方面都顯現出良好的治療IBS-D的作用。

本研究結果顯示腸激寧方對于肝郁脾虛證IBS-D患者療效確切，且有助于改善患者焦慮狀態的負面情緒，療效持久。