內鏡下逆行胰膽管造影術圍手術期用藥專家共識意見(2018年，南昌)

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內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)已廣泛應用于膽胰疾病的診治，但ERCP操作有一定并發癥發生率，主要包括術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、出血、感染，穿孔等。圍手術期合理應用藥物可有效降低ERCP術后并發癥，然而目前對ERCP的圍手術期合理用藥認識存在明顯不足，圍手術期合理使用預防藥物的比例較低[1-2]。目前關于ERCP圍手術期用藥的研究繁多，但結論不一，2015年我國制定了《內鏡下逆行胰膽管造影術后胰腺炎藥物預防專家共識意見(2015年,上海)》[3]，近年來隨著對ERCP圍手術期用藥研究的報道數量不斷增加，其中來自中國的臨床研究占30%以上，為此中國醫師協會內鏡醫師分會消化內鏡專業委員會與中國醫師協會胰腺病專業委員會于2018年5月在江西南昌組織召開了“ERCP圍手術期用藥專家共識意見研討會”，經與會專家充分討論后形成了本共識意見，供廣大臨床醫師參考借鑒。

一、基本定義

1．ERCP：是指將內鏡插至十二指腸的降部，并經十二指腸乳頭開口或瘺口等部位插入相關器械，向胰膽管內注入造影劑。若僅注入造影劑顯示胰膽管或進行細胞刷檢、活檢取材或Oddi括約肌測壓等診斷目的稱診斷性ERCP；若通過各種器械對胰膽管病變進行治療性操作則稱治療性ERCP。

2．PEP：1991年Cotton等[4]制定了關于ERCP術后并發癥的共識意見，將PEP定義為ERCP術后出現胰腺炎相關的臨床癥狀持續超過24 h，同時伴有血淀粉酶超過正常值上限3倍。若ERCP術后僅有血淀粉酶升高，而無胰腺炎的臨床表現則稱ERCP術后高淀粉酶血癥(post-ERCP hyperamylasemia，PEH)。PEP的診斷也可參考2015年發布的《中國急性胰腺炎多學科診治(MDT)共識意見(草案)》[5]，根據PEP的病情嚴重程度可以分為輕、中、重3級(表1)。

3．ERCP圍手術期：指從確定行ERCP操作至本次ERCP診療結束的一段時間，包括術前準備、術中操作、術后恢復的全過程。

二、ERCP的適應證與禁忌證

ERCP適應證與禁忌證詳見《內鏡下逆行膽胰管造影術(ERCP)診治指南(2010版)》[6-8]。

表1 PEP嚴重程度分級

三、ERCP常見并發癥

1．PEP：PEP是ERCP術后最常見并發癥，總體發生率為3%～10%[9-10]，高?；颊逷EP發生率為15%～20%[11]。一項納入13 296例患者的薈萃分析顯示PEP總體發生率為9.7%，高?；颊甙l生率為14.7%，絕大多數為輕度胰腺炎，總體病死率為0.7%[12-13]。南京鼓樓醫院回顧性分析4 234例ERCP患者發現PEP發生率為5.3%[14]。Inamdar等[15]回顧性分析3 628例育齡期女性的ERCP術后并發癥，其中妊娠患者907例，結果發現妊娠患者PEP發生率為15%，明顯高于非妊娠患者。Koksal等[16]一項小樣本研究認為胰島素抵抗是PEP的獨立危險因素，但是需要大樣本研究證實。既往研究認為慢性胰腺炎可能是PEP的保護因素，但近期上海長海醫院研究顯示慢性胰腺炎患者PEP發生率與膽管疾病相當(4.5%比4.8%)[17]。

2．消化道出血：發生率為0.3%～2%，主要原因是括約肌切開術，少見原因包括膽道狹窄擴張、膽道活檢等[18]?？煞譃樾g中出血和遲發性出血，遲發性出血可以發生在術后數小時甚至數周[4]。Freeman等[19]分析2 347例ERCP術后患者，發現消化道出血發生率約為2%，其中2例遲發性出血患者死亡。Masci等[20]分析2 444例ERCP術后患者的消化道出血發生率為1.2%。

3．膽系感染：主要包括急性膽管炎、急性膽囊炎，其中前者最常見，其發生率為0.5%～3%[21-23]。主要臨床表現包括腹痛、發熱及黃疸。南京鼓樓醫院回顧性分析4 234例ERCP發現感染發生率為2.4%[24]。

4．消化道穿孔：發生率為0.08%～0.6%[25-26]，以十二指腸最為常見。主要原因包括內鏡粗暴操作、括約肌切口過長、導絲穿透及支架移位[27-28]，拉直內鏡過程偶爾也可發生穿孔。穿孔需要及時診斷及治療，否則將導致嚴重后果，延遲診斷可導致患者敗血癥及多器官功能衰竭，病死率為8%～23%[29-30]。

四、ERCP術后并發癥的危險因素

明確ERCP術后并發癥高危因素對選擇合適的預防對象有重要意義[31]。對大樣本量、高質量臨床研究綜合分析，認為ERCP術后并發癥的危險因素主要包括患者相關因素及ERCP操作相關因素(表2)。這些危險因素間存在協同作用，即存在的危險因素越多，發生術后并發癥的風險也越高[32]。因此，預防術后并發癥的首要措施是嚴格掌握ERCP的適應證，減少不必要的ERCP操作。

表2 ERCP術后并發癥相關危險因素

五、ERCP術后并發癥的藥物預防

(一)ERCP圍手術期合理用藥的目標

為內鏡醫師提供良好的操作環境、保障操作安全、預防并發癥、促進患者康復。用藥種類主要包括解痙藥、抑酶藥、抗生素、鎮靜止痛劑等。

(二)ERCP圍手術期用藥建議

1．合并梗阻性黃疸或凝血功能障礙的患者建議術前使用維生素K。

2．鎮靜止痛、解痙藥：為減輕ERCP患者術中的疼痛不適，可在ERCP術前靜脈注射地西泮5 mg和(或)鹽酸哌替啶50 mg。有條件的單位也可由麻醉醫師采用鎮靜/麻醉行ERCP。建議在術前使用解痙藥(山莨菪堿、丁溴東莨菪堿等)以有效抑制十二指腸蠕動，保持相對穩定的操作環境。需注意合并嚴重心臟病、消化道機械性梗阻、重癥肌無力、青光眼、前列腺增生的患者禁用。

3．祛泡劑：祛泡劑是否能縮短ERCP操作時間、減少ERCP術后腹脹等不良事件發生率目前尚無相關研究，但臨床經驗表明祛泡劑能改善消化道內鏡操作視野，有利于內鏡操作順利完成，因此今后有必要進一步研究其是否在ERCP術前有應用價值。

(三)預防PEP的藥物

PEP的藥物預防一直是臨床研究的熱點，最佳的PEP預防藥物應該同時具備有效、副作用小、成本效益比高、便于獲取、給藥方便等特點。

1．有明確預防效果的藥物：(1)非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。大量研究顯示NSAIDs可有效抑制磷酸酯酶A2活性，降低PEP的發生率[33]。2014年歐洲消化內鏡協會推薦ERCP患者常規使用100 mg NSAIDs納肛預防PEP[32]。最近的大多數隨機對照研究(random ized controlled trials, RCT)及薈萃分析認為NSAIDs可以明顯降低高?；颊叩腜EP發生率，術前30 min內或術后NSAIDs納肛的效果明顯，而口服或肌肉注射無效[34-37]。近期一項RCT研究認為非選擇性ERCP患者100 mg吲哚美辛納肛與安慰劑組比較，PEP發生率差異無統計學意義，因此不推薦所有ERCP患者使用NSAIDs預防PEP[38]。而一項納入24個臨床研究的薈萃分析認為，吲哚美辛能明顯降低非選擇性ERCP患者術后PEP發生率[39]。另外兩項納入12個和9個RCT的薈萃分析認為 NSAIDs對PEP高危及低?；颊叨加蓄A防作用[40-41]。但最近國內一項納入3 013例患者的薈萃分析顯示并非所有ERCP患者使用NSAIDs均能有效預防PEP，僅對PEP高危患者能顯著降低PEP發生率[42]。關于NSAIDs的最佳使用時機，最近我國一項大樣本量多中心RCT研究認為患者術前30 min內100 mg吲哚美辛納肛較術后即刻吲哚美辛納肛能更顯著降低PEP發生率[43]。

推薦意見：對無消化道出血、心功能衰竭和腎功能衰竭等禁忌證的擬行ERCP患者，NSAIDs(雙氯芬酸鈉100 mg或吲哚美辛100 mg)納肛能明顯降低高?；颊叩腜EP發生率(圖1)，但能否降低所有ERCP患者PEP發生率仍需要進一步研究，NSAIDs在我國人群中的最佳劑量尚待探索。

圖1 PEP藥物預防推薦流程圖

(2)生長抑素(somatostatin)及其類似物奧曲肽(octreotide)。生長抑素可以抑制多種內分泌激素的分泌，還可減少胰腺的內外分泌以及小腸和膽囊的分泌，降低消化酶活性，對胰腺細胞有保護作用，具有極好的安全性，不良反應少見[44]。近年我國11家醫院共同完成一項納入900例患者的大樣本量、多中心RCT，證實ERCP圍手術期使用生長抑素(250 μg術前靜脈推注+250 μg/h術后靜脈滴注11 h)可顯著降低PEP發生率(7.5%比4.0%)，且無嚴重不良事件發生[45]。近期2項薈萃分析也認為生長抑素可降低PEP發生率[46-47]。生長抑素類似物奧曲肽同樣可抑制多種內分泌激素，減少胰腺分泌。一項由我國12個中心完成的RCT證實圍手術期使用奧曲肽(ERCP術前1 h奧曲肽0.3 mg持續靜滴至術后5 h，靜滴結束后6 h及12 h奧曲肽0.1 mg皮下注射)可明顯降低PEP發生率及PEH[48]。近期2項薈萃分析結果顯示大劑量奧曲肽(≥0.5 mg)預防PEP的效果更為顯著[49-50]。

推薦意見：ERCP圍手術期使用生長抑素能降低PEP發生率，推薦劑量為ERCP操作開始前250 μg靜脈推注+ERCP術后250 μg/h靜脈滴注至少11 h。生長抑素類似物奧曲肽也可降低PEP發生率，推薦使用劑量≥0.5 mg(圖1)。

2．可能有預防效果的藥物

(1)蛋白酶抑制劑(加貝酯、烏司他丁、萘莫司他)。蛋白酶抑制劑可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶等蛋白酶的活性，減輕胰腺損傷，主要包括加貝酯、烏司他丁及萘莫司他。目前無論是高質量RCT研究還是薈萃分析，均沒有明確加貝酯及烏司他丁是否對PEP有預防作用[51-52]。最近一項薈萃分析認為烏司他丁僅能預防中低?；颊逷EP發生率[53]。萘莫司他是一種新型的蛋白酶抑制劑，一項薈萃分析納入5項RCT研究結果顯示萘莫司他降低PEP低危患者最為顯著，而對高?；颊邿o明顯的預防作用[51]。最近一項單中心RCT研究發現萘莫司他能減少低危患者PEP發生率，但由于該研究中高危PEP患者都置入胰管支架，因此其對高?；颊叩念A防作用需要進一步研究[54]。

推薦意見：目前沒有足夠證據支持加貝酯及烏司他丁能預防PEP；萘莫司他可降低低?；颊逷EP發生率，但目前我國尚無相關的高質量臨床研究證據，因此不建議常規使用蛋白酶抑制劑預防PEP。

(2)硝酸甘油。早期研究發現硝酸甘油可松弛Oddi括約肌，降低ERCP時操作難度[55-56]，而且硝酸甘油還可緩解括約肌痙攣導致的胰管梗阻，因此硝酸甘油有預防PEP的潛在價值。既往對硝酸甘油預防PEP的RCT及薈萃分析顯示，硝酸甘油可有效預防PEP，但是靜脈給藥途徑的全身不良反應較多，而透皮貼劑的預防效果不明顯,因此舌下含服可能具有最佳的預防效果[57]。近期一項納入455例患者的RCT研究舌下含服硝酸甘油聯合靜脈注射胰高血糖素對ERCP插管的影響，發現深插管成功率明顯提高、PEP發生率顯著下降，提示硝酸甘油舌下含服對預防PEP可能具有較好的應用價值[58]，但是最佳劑量和給藥時機尚待進一步研究。

推薦意見：舌下含服硝酸甘油可能預防PEP發生，但是其最佳劑量及給藥時機需要進一步研究。

(3)乳酸林格液(lactated ringer solution，LRS)。乳酸林格液一般用于液體復蘇，最近有研究發現乳酸林格液對PEP有一定的預防作用。一項納入395例PEP高危患者的RCT研究發現，ERCP術后即刻給予大劑量乳酸林格液(3 ml·kg-1·h-1)靜滴8 h能顯著降低高?；颊逷EP發生率[59]。最近一項納入7項RCT 的薈萃分析發現大劑量乳酸林格液較標準劑量乳酸林格液能明顯降低PEP及PEH[60]。一項納入192例高危PEP患者的RCT研究發現大劑量乳酸林格液聯合吲哚美辛能明顯降低PEP發生率，但是與單用大劑量乳酸林格液或吲哚美辛組無差異[61]。最近國內一項納入3個RCT共722例患者的薈萃分析認為大劑量乳酸林格液能明顯降低PEP發生率[62]。但目前我國尚無乳酸林格液預防PEP的高質量臨床研究。

推薦意見：大劑量乳酸林格液能降低高危患者PEP發生率，但是否能降低所有患者PEP發生率，以及大劑量乳酸林格液是否能用于心肺功能或腎功能不全患者及高齡患者尚需進一步研究。

(4)其他。2項RCT比較了ERCP時在十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素對PEP的影響，結果均顯示PEP的發生率明顯下降，但是這2項RCT納入的患者只接受單純診斷性ERCP，在插管時不使用導絲，插管時間較長，研究對PEP的定義不規范[63-64]。由于這些缺陷，目前暫不推薦在十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素預防PEP。

推薦意見：十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素是否能預防治療性ERCP術后胰腺炎尚需進一步研究。

3．無預防效果的藥物：對糖皮質激素[65]、白介素10[66-67]、肝素[67]、抗氧化劑[68-70]及降低Oddi括約肌壓力藥[71-74]，如肉毒素、利多卡因、硝苯地平等藥物，無論是RCT還是薈萃分析結果顯示這些藥物均不能降低PEP的發生率。

推薦意見：糖皮質激素、白介素10、肝素、降低Oddi括約肌壓力藥及抗氧化劑等藥物目前證實對PEP無預防作用，不推薦使用。

(四)預防ERCP術后感染的藥物

對于肝門部膽管癌、硬化性膽管炎等預計難以獲得完全膽道引流患者以及免疫力低下者(化療、肝移植等)，建議術前1 d開始預防性使用抗生素[75]，主要覆蓋革蘭陰性菌和腸球菌[21]。在抗生素的選擇上，可考慮喹諾酮類或頭孢類抗生素，研究發現兩者效果相當[76]。

(五)止血藥物

對于ERCP術后出血主要采用內鏡下止血、血管栓塞止血以及外科手術[77-78]。止血藥物對于ERCP術后出血的預防和治療作用尚未證實，部分藥物有血栓風險，不推薦作為一線藥物常規使用。

六、特殊人群ERCP術后并發癥的預防

1．老年患者：最近一項薈萃分析結果報道老年患者(>65歲)ERCP并發癥情況，PEP發生率1.31%，出血發生率0.77%，穿孔發生率0.38%，膽道感染發生率1.61%，與年輕患者相比并發癥發生率無明顯增加，總體而言ERCP對老年患者是安全的，但是隨著年齡的增長，出血率、心肺疾病并發癥發生率以及病死率升高，而PEP的發生率無明顯升高[79]。

2．接受長期抗血小板/抗凝治療患者：目前關于抗血小板/抗凝藥物對ERCP術中及術后出血影響的研究數量較少，主要來自日本的小樣本研究。Hamada等[80]認為服用阿司匹林對于乳頭括約肌切開或氣囊擴張是安全的。一項納入95例患者的小樣本研究發現服用雙抗/抗血小板聯合抗凝/三抗的整體出血率為4%[81]。亞太消化病學會(APAGE)及亞太消化內鏡學會聯合指南(APSDE)認為對于低危出血風險操作(放置膽管支架或胰管支架、黏膜活檢)不推薦停用抗血小板/抗凝藥物；對于高危出血風險操作(乳頭括約肌切開、氣囊擴張、內鏡下乳頭切除)推薦停用抗血小板/抗凝藥物5～7 d[82]。英國胃腸病學會(BSG)及歐洲胃腸內鏡學會(ESGE)推薦對于低危出血風險操作(放置膽管支架或胰管支架)繼續使用抗血小板/抗凝藥物，但停用手術當天上午新型口服抗凝藥物(如利伐沙班)；對于高危出血風險操作(乳頭括約肌切開、氣囊擴張)、低血栓形成風險患者可停用抗血小板/抗凝藥物5 d，若服用雙抗(阿司匹林及氯吡格雷)，繼續服用阿司匹林；對于高血栓形成風險患者建議繼續服用阿司匹林；暫時停用華法林，使用低分子肝素替代治療；口服新型抗凝藥物患者，建議至少停用48 h；對于腎功能不全患者(腎小球濾過率30～50 ml/min)至少停藥72 h，同時需要請心內科醫師等多學科協作，評估患者停藥益處/風險以及是否需要替代治療[83]。美國消化內鏡協會(ASGE)推薦對于低危出血風險操作(放置膽管支架或胰管支架)，繼續服用抗血小板/抗凝藥物/新型口服抗凝藥；對于高危出血風險操作(乳頭括約肌切開、氣囊擴張)，建議停用抗血小板治療5～7 d，推遲冠脈支架置入/急性冠脈綜合征(ACS)患者手術時間；對于高危血栓風險患者，手術結束確定止血后當天繼續使用華法林或新型口服抗凝藥[84]。

3．肝硬化及肝移植患者：一項納入3 228例肝硬化患者的大樣本研究認為肝硬化患者ERCP術后出血風險增加(2.1%比1.2%)[85]。我國一個小樣本研究認為對肝功能Child A與Child B級的肝硬化患者進行ERCP是相對安全的，而肝功能Child C級患者出血風險增加[86]。一項納入121例肝移植患者的單中心研究發現肝移植患者PEP發生率為3.7%，膽系感染發生率為3.3%，術后出血發生率為1.6%，肝移植患者與非肝移植患者并發癥發生率相當[87]。

七、結語

每年我國有數十萬患者需進行ERCP診療，如何有效地預防術后并發癥是一個重要的臨床問題，目前我國在ERCP領域的大樣本量、多中心、高質量RCT數量較少，臨床證據大多源自于歐美國家的臨床研究結果。因此，期待國內的同道們積極合作開展高水平的臨床研究，進一步完善符合中國國情的預防ERCP術后并發癥用藥規范。

參與本共識意見討論的專家組成員(按姓氏拼音排序)：

柏愚(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、別平(陸軍軍醫大學西南醫院肝膽外科)、陳幼祥(南昌大學第一附屬醫院消化內科)、杜奕奇(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、馮秋實(北京大學附屬第一醫院普外科)、馮纓(中華消化雜志編輯部)、郭學剛(空軍軍醫大學西京醫院消化內科)、韓雅玲(北方戰區總醫院心血管內科)、韓樹堂(江蘇省中醫院消化內科)、郝建宇(北京朝陽醫院消化內科)、胡冰(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院內鏡科)、黃留業(煙臺毓璜頂醫院消化內科)、冀明(北京友誼醫院消化內科)、賈林(廣州市第一人民醫院消化內科)、蔣曉玲(胃腸病學雜志編輯部)、金震東(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、李維勤(東部戰區總醫院普外科)、李文(天津市人民醫院內鏡中心)、李汛(蘭州大學附屬第一醫院普外科)、李延青(山東大學附屬齊魯醫院消化內科)、李兆申(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、令狐恩強(解放軍總醫院消化內科)、呂芳萍(中華胰腺病雜志編輯部)、呂農華(南昌大學第一附屬醫院消化內科)、麻樹人(北方戰區總醫院消化內科)、毛恩強(上海交通大學附屬瑞金醫院急診科)、繆林(南京醫科大學附屬第二醫院消化內科)、聶時南(東部戰區總醫院急救醫學科)、任旭(黑龍江省醫院消化內科)、沙衛紅(廣東省人民醫院消化內科)、孫明軍(中國醫科大學附屬第一醫院消化內科)、唐國都(廣西醫科大學附屬第一醫院消化內科)、唐涌進(中華消化內鏡雜志編輯部)、田字彬(青島大學附屬醫院消化內科)、王邦茂(天津醫科大學總醫院消化內科)、王雯(南京軍區福州總醫院消化內科)、徐紅(吉林大學附屬第一醫院消化內科)、顏廷梅(中國實用內科雜志編輯部)、游蘇寧(中華醫學會繼續教育部)、張澍田(北京友誼醫院消化內科)、智發朝(南方醫科大學附屬南方醫院消化內科)、周平紅(復旦大學附屬中山醫院內鏡中心)、鄒曉平(南京大學附屬鼓樓醫院消化內科)

執筆：柏愚(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、李德鋒(暨南大學附屬第二醫院(深圳市人民醫院)消化內科)、王樹玲(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)、趙勝兵(海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科)