內鏡下十二指腸乳頭球囊大擴張術聯合小切口EST對膽總管大結石取石術后胰腺炎的防治作用

徐曉丹 陳波 戴建軍 錢建清 劉響宇 孫振興

內鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)加十二指腸乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy, EST)是目前治療膽總管結石的一線治療手段。1981年Staritz等[1]首次應用內鏡下乳頭球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)去除膽總管結石，EPBD既有較高的的取石成功率[2-3]，又保留了乳頭括約肌的功能[4-5]，有利于減少術后并發癥的發生。但隨著研究的深入，發現EPBD(球囊擴張直徑≤10mm)無法將膽管開口擴張到與EST相同的程度，在較大結石(直徑>10mm)時使用該術式就變得較為棘手，因而較多地使用碎石器，手術時間也相對延長[6]，ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancretitis, PEP)的發生率也較EST增加[7]。目前，EPBD被進一步延伸到了內鏡下乳頭球囊大擴張術(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)，即將乳頭擴張到12～20 mm，并聯合小切口的EST(minor EST, mEST)，在治療較大膽總管結石方面具有取石效率更高,出血、穿孔風險更小的優勢[8-9]，但各研究對術中膽管擴張程度、乳頭切開范圍以及結石大小均未做出明確的定義，結論也不盡相同。本研究回顧性評價EPLBD+mEST治療直徑>10 mm的膽總管結石的有效性與安全性。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2008年3月至2016年2月間常熟市第一人民醫院內鏡中心行ERCP取石患者的臨床資料。入選標準：(1)年齡18～80歲，術前影像學檢查證實存在直徑>10 mm的膽總管結石；(2)無嚴重的心、肺、肝、腎等疾病，凝血功能正常；(3)無惡性腫瘤或血液系統疾病；(4)具有完整的實驗室及影像學資料，包括術前12 h及術后4、24、48、72 h的復查結果；(5)術前無急性胰腺炎癥狀，血淀粉酶正常；(6)術前未行ERCP相關操作或者經皮經肝膽管引流術，術中未行十二指腸乳頭預切開，術畢造影確認膽總管無結石殘留。最終納入354例患者，其中行EPLBD+mEST完成取石235例(手術時間以2011年以后為主)，行單純EST完成取石119例(手術時間以2011年以前為主)，各隨機抽取100例組成EPLBD+mEST組[男女性別比61∶39，年齡(65±13)歲)]與EST組[男女性別比57∶43，年齡(64±14)歲)]。本研究經常熟市第一人民醫院倫理委員會批準實施(CSDYRMYY20080102)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2．內鏡操作：所有患者均由同一操作組運用十二指腸側視鏡(TJF-260; Olympus Corp., Tokyo, Japan)在西門子R200數字胃腸機下完成操作。患者術前15 min予肌內注射東莨菪堿10 mg、安定10 mg及杜冷丁100 mg，在內鏡及 X線監視下，將造影導管(Boston Scientific Corp., Quincy, MA, USA)在導絲引導下選擇性插入膽總管，注射造影劑確認插管成功后循導管置入導絲，撤出造影導管，用弓狀切開刀行乳頭切開和(或)球囊擴張后使用取石網籃或球囊進行取石，經膽管注射造影劑確認膽管內無結石殘留后置入鼻膽管(7.5 F, Boston Scientific Corp)引流并至少保留48 h，復查實驗室指標恢復正常，影像學檢查確認膽總管無結石存在者給予拔管。術后常規進行抗生素治療。

3．觀察指標：(1)ERCP術后并發癥，包括PEP、高淀粉酶血癥、術后膽管炎等。PEP定義為術后患者出現持續腹痛，血淀粉酶持續24 h超過正常上限3倍以上，且腹部CT所見符合胰腺炎影像學診斷標準[4]，并根據Ranson 11項指標評估胰腺炎嚴重程度。 (2)ERCP手術相關數據，包括發生率、術中或術后出血、手術總體成功率、操作時間、首次結石清除率、術后住院時間等。手術總體成功率定義為不論經過幾次ERCP手術，最終將膽總管結石清除者；首次結石清除率定義為經第一次ERCP術就將膽總管內結石清除者。

二、結果

1．兩組患者樣本情況比較：兩組臨床資料的基線水平差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。

2．兩組患者ERCP并發癥的比較：EPLBD+mEST組術后高淀粉酶血癥及PEP的發生率雖低于EST組(17%比27%，7%比11%)，但差異無統計學意義；而高淀粉酶血癥的淀粉酶水平及胰腺炎Ranson評分均顯著低于EST組[(332±113.9)U/L比(387±131.1)U/L，(2.77±1.12)分比(3.21±1.36)分]，差異有統計學意義(P值分別為0.0018、0.133)；兩組術后膽管炎發生率差異無統計學意義(5%比7%)。

表1 兩組患者一般情況比較

3．兩組患者ERCP手術相關數據比較：EPLBD+mEST組術中或術后出血發生率、總體并發癥發生率顯著低于EST(8%比19%，37%比 64%)，差異均有統計學意義(P值分別為0.0463、0.0001)，而手術總體成功率及首次結石清除率的差異無統計學意義(97%比98%，87%比79%)；EPLBD+mEST組手術操作時間和術后住院時間較EST組顯著縮短[(43.1±12.7)min比(49.3±14.6)min，(4.8±1.1)d比(5.3±1.1)d]，差異均有統計學意義(P值分別為0.0014、0.0011)。

4．影響PEP發生及出血的危險因素：單因素分析顯示，PEP組手術操作時間顯著長于無PEP組[(53.1±13.5)min 比(45.9±14.1)min，P=0.0394]；結石直徑顯著大于無PEP組[(14.6±3.1)mm 比(12.7±2.3)mm，P=0.0115]，差異均有統計學意義。多因素回歸分析顯示，手術操作時間延長是發生PEP的獨立危險因素[OR：6.774，95%CI：2.332～19.667，P=0.034]。單因素分析顯示出血組的EST患者比例顯著高于非出血組(21/6比79/94，P=0.0019)；結石直徑也顯著大于非出血組[(14.7±3.9)mm比(13.1±3.1)mm，P=0.0171)]，差異均有統計學意義。多因素回歸分析顯示，單純行EST切開是手術出血的獨立危險因素[OR: 8.776，95%CI：2.454～21.076，P=0.013]。

討論EPBD操作相對EST要簡單，且一定程度上減少手術相關出血和穿孔的風險。但部分國家和地區的內鏡醫師，尤其是在北美和歐洲出于對PEP增加的憂慮，一直限制著這項技術的應用。隨著EPLBD+mEST術的出現，EPBD再次被內鏡醫師關注，尤其在亞洲地區基于該技術的報道較多[8-9]。在十二指腸乳頭球囊擴張前行小范圍的EST，既保證了擴張乳頭時開口向膽管方向撕裂，使乳頭安全地擴張到所需要的程度，又降低了手術出血和穿孔的機會，同時最大程度地保護乳頭括約肌功能，使術后膽道感染的概率下降，所以，EPLBD+mEST對于較大結石的取石治療有著積極的作用。

本研究結果顯示，EPLBD+mEST完成取石的時間顯著短于傳統EST，出血的發生率、高淀粉酶血癥患者淀粉酶升高的程度及PEP患者胰腺炎的嚴重度均顯著低于EST組。這是因為EST隨著切開范圍的增加，其手術風險和操作難度也逐級上升，對于較大的膽總管結石，EST切開的范圍越大，伴隨的術中出血、穿孔的機會也越大，額外的止血等操作增加了ERCP操作時間，而操作時間的延長又加劇乳頭水腫，發生PEP、高淀粉酶血癥的可能性明顯上升。

PEP作為ERCP最常見的并發癥，如何有效防治一直是內鏡醫師討論的重點。最常見的防治方法有ERCP術后膽道引流，包括膽道支架內引流和鼻膽管外引流[10-12]。對于懷疑有結石殘留、復發的患者，外引流較內引流可以更方便地進行膽管逆行造影，對于有膽道感染的患者在感染不易控制時可以方便地收集引流的膽汁進行細菌學培養及膽道藥物灌注，所以本研究所有患者在ERCP術后均常規置入鼻膽管引流來降低PEP風險。另外還有一些預防PEP的方法，比如胰管支架的置入[13]、術前吲哚美辛直腸給藥[14-15]等均已被證實有效。雖然本研究結果未提示兩組患者的PEP發生率差異有統計學意義，但兩組Ranson評分并不相同，傳統EST術后發生的PEP更為嚴重。多因素分析顯示手術操作時間延長是PEP的獨立危險因子，這是因為手術時間縮短對胰管的損傷減少，乳頭水腫的程度降低，發生重癥胰腺炎的風險下降。本研究結果還顯示，傳統EST切開取石患者術中或術后出血發生率較高，是并發出血的獨立危險因素，提示EPLBD+mEST減少了乳頭切開的范圍，出血的風險也隨之下降。

綜上所述，筆者推薦EPLBD+mEST用于治療直徑10 mm以上的較大膽總管結石，有利于縮短手術時間及術后的住院時間，減少ERCP并發的出血，減輕PEP的嚴重度。但本研究是單中心回顧性分析，不可避免地存在著一定的選擇性偏倚，可能對結果產生部分影響，進一步實施一項更為嚴格的前瞻性隨機對照試驗來驗證是有必要的。另外，對于該技術是否可以改善ERCP術后的中遠期并發癥也需要進一步的深入研究。