常規放療與三維適形放療治療原發性巨大肝癌的療效對比及對血清腫瘤標志物的影響△

李高峰，章碩，顏新建

株洲市中心醫院（中南大學湘雅醫學院附屬株洲醫院）腫瘤科，湖南 株洲 412000

中國是消化系統腫瘤的多發國家，其中，原發性肝癌是消化系統腫瘤的第三大惡性腫瘤[1]，當腫瘤直徑≥10 cm時，則稱之為原發性巨大肝癌，原發性巨大肝癌患者早期多無典型癥狀，臨床上不能及時發現，當發現時患者多已屬晚期，錯失了最佳的治療時機[2]。因此，目前亟需尋找治療原發性巨大肝癌的有效手段。傳統放射治療的定位不夠精準，在殺死腫瘤組織的同時會損傷周圍正常組織，給患者帶來諸多不良反應[3]。三維適形放療是一種新型精準定位的放射治療方法，定位精準，能夠同時從3個不同的維度對目標區域進行照射，同時能夠避免照射對周圍正常組織產生損害[4]。目前，三維適形放療已應用于部分臨床實體惡性腫瘤的治療，均取得了良好的治療效果。本研究對常規放療與三維適形放療治療原發性巨大肝癌的療效及治療前后血清腫瘤標志物的變化情況進行比較，評價不同放療方法治療原發性巨大肝癌的臨床應用價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月至2014年6月于株洲市中心醫院（中南大學湘雅醫學院附屬株洲醫院）進行治療的原發性巨大肝癌患者作為研究對象。納入標準：①均經影像學及病理學檢查確診為原發性肝癌[5]；②均為首次發病，且不能進行手術治療；③未接受手術及其他相關治療；④未合并其他惡性腫瘤。排除標準：①確診為繼發性肝臟病變；②合并嚴重感染；③凝血功能不全；④肝臟腫瘤過小，達不到巨大肝癌。根據納入和排除標準，本研究共納入100例原發性巨大肝癌患者。按照隨機數字表法將100例原發性巨大肝癌患者分為常規組和研究組，每組50例。常規組患者接受常規放療，研究組患者接受三維適形放療。常規組中，男32例，女18例；年齡為35～56歲，平均年齡為（36.0±5.5）歲；TNM分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期20例，Ⅳa期14例。研究組中，男30例，女20例；年齡為34～58歲，平均年齡為（38.0±6.7）歲。TNM分期：Ⅲa期23例，Ⅲb期15例，Ⅳa期12例。兩組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 研究組患者行三維適形放療，首先擺好患者體位，使患者仰臥于治療床上，雙前臂交叉置于頭部上方，于體架上對患者位置做好標記，以便后續治療位置不會發生變化。囑患者平靜呼吸，先從氣管隆突平面至肝臟下緣行CT增強掃描，其掃描結果經網絡傳輸至治療計劃定制系統。至少經兩名放射治療科醫師和放射診斷科醫師共同定制出臨床靶體積和可見腫瘤體積。為避免在放射治療過程中對鄰近正常組織造成損傷，治療靶區為臨床靶體積向3個維度分別外擴4～6 mm。其他正常器官和鄰近器官的照射劑量不應超過其耐受劑量。選擇1～3個等中心點和5～8個非共面照射野，使90%的等劑量曲線覆蓋90%以上的臨床靶體積。分割劑量為60～80 Gy，每周3次，每次照射7～15次，中位照射11次，次日再進行劑量為38～74 Gy的照射，共需持續2～6周，中位需持續時間4周。治療前和治療過程中均給予患者保護肝臟的藥物。常規組患者行常規放射治療，每次70～80 Gy，持續7～8周。

1.2.2 觀察指標及評價標準 治療結束后3個月參照1979年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）確定的實體瘤療效評價標準[6]評價患者的近期臨床療效：完全緩解，病變全部消失，且持續1個月；部分緩解，腫塊縮小體積≥50%，持續不少于4周；疾病穩定，腫塊縮小體積＜50%或增長＜25%；疾病進展，一個或多個病變體積增大≥25%，或出現新的惡性腫瘤。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。不良反應包括惡心嘔吐、上腹部疼痛、上消化道出血等胃腸道反應。

1.2.3 血清腫瘤標志物水平檢測 采集兩組患者空腹8 h后的靜脈血3～5 ml，加入肝素抗凝，顛倒混勻后，12 000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，分離出血清，于-20℃保存待用。采用免疫化學發光試劑盒測定血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血清α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，最后采用化學發光儀檢測實驗結果，記錄實驗數據。

1.3 隨訪

隨訪終點為患者死亡或失訪，隨訪截止日期為2017年12月。對除病歷資料詳細記錄死亡原因的其他患者進行電話隨訪。隨訪內容主要包括患者的后續治療情況、生存時間及結局。記錄患者的1、2、3年生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，研究組患者的總有效率為60.0%（30/50），明顯高于常規組患者的34.0%（17/50），差異有統計學意義（χ2=6.784，P＜0.01）。（表1）

表1 常規組與研究組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者治療過程中均發生了胃腸道反應（惡心嘔吐、上腹部疼痛、上消化道出血）。常規組和研究組患者惡心嘔吐的發生率分別為42.0%（21/50）、24.0（12/50），上消化道出血的發生率分別為16.0%（8/50）、6.0%（3/50），兩組患者惡心嘔吐、上消化道出血的發生率比較，差異均無統計學意義（χ2=3.664、2.554，P＞0.05）；研究組患者上腹部疼痛的發生率為6.0%（3/50），低于常規組患者的44.0%（22/50），差異有統計學意義（χ2=19.253，P＜0.05）。

2.3 遠期生存率的比較

研究組患者的1年、2年、3年生存率均高于常規組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 常規組與研究組患者遠期生存率的比較（%）

2.4 血清腫瘤標志物變化情況的比較

治療前，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（t=0.329、0.167、0.122，P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.01），且研究組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明顯低于常規組患者，差異均有統計學意義（t=5.893、3.942、2.987，P＜0.01）。（表 3）

表3 常規組與研究組治療前后血清腫瘤標志物變化情況的比較（±s）

表3 常規組與研究組治療前后血清腫瘤標志物變化情況的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

治療后66.4±15.3*53.2±9.4*3.942 0.000 324.3±123.6 332.4±122.5 0.329 0.743 221.7±87.6*124.4±57.9*5.893 0.000 81.6±23.4 82.4±24.5 0.167 0.868 85.7±45.3 84.6±44.7 0.122 0.903 53.7±30.4*30.8±19.3*2.987 0.000常規組（n=50）研究組（n=50）t值P值AFP（μg/L）治療前 治療后AFU（U/L）治療前CA19-9（U/L）治療前 治療后組別

3 討論

在中國，肝癌的發病率較高，且近年來肝癌的發病率呈不斷升高趨勢，其病死率在實體腫瘤的病死率中也一直位居首位[7]。大多數原發性肝癌患者就診時已失去了最佳的手術時機[8]，具有手術適應證的原發性肝癌僅占5%～20%[9]。對于無法進行手術且又合并門靜脈主干癌栓或腫塊鄰近大血管、膽管、肝管以及其他非手術治療方法的療效不佳者，放射治療顯得尤為重要[10-11]。肝臟對大體積受照耐受差，三維適形放療使照射野的形狀在線束視野觀方向上與靶區的形狀一致，而且高劑量曲線的三維分布與靶區的三維形狀一致，可以提高腫瘤組織的局部劑量，減少正常組織的不良反應[12-13]。

有研究表明，肝臟組織對高劑量射線極其敏感，在正常情況下，肝細胞屬于放射生物學的晚反應組織，而肝癌細胞對放射線的敏感性接近上皮細胞等分化能力較差的細胞，其接受的放射劑量若超過60 Gy，則會導致細胞凋亡[14]。因此，在對肝癌細胞進行大劑量的放射治療時，周圍正常肝細胞是無法耐受的，正常肝細胞會因為接受了大劑量放射而大量死亡，給患者帶來嚴重的不良反應，導致患者治療時痛苦較大[15]。以往采用的常規放射治療方法會損傷大量的正常肝臟細胞，導致放射性肝炎，甚至嚴重威脅患者的生命健康。但是若降低放射劑量，則又不能有效殺滅腫瘤細胞，影響治療效果，因此，常規放射治療在原發性肝癌的治療中一直不能夠被廣泛應用[16]。近年來，隨著科學技術的不斷進步，醫學放療技術也得到了迅猛發展，三維適形放療便可通過先進的科學技術，使放射線在不同的部位合理分布，并能夠有效調節靶區域的放射劑量，使其合理分布。在增加腫瘤分布區域放射劑量的同時，有效降低對周圍正常組織的放射劑量，并使放射區域精確定位在病變部位，大大提高了放射治療在肝癌治療中的治愈率[17]。Simson等[18]研究發現，三維適形放療能夠獲取清晰的影像結果，并經過計算機計算和處理，將高劑量的放射能量從三維立體方向分布于腫瘤細胞所在的空間，在有效殺滅腫瘤細胞的同時，降低對周圍正常組織的放射劑量，針對性地提高整個靶區域的放射劑量。Lim等[19]研究發現，三維適形放療目前已被證實可以應用于臨床治療，也被證實是不良反應較低且行之有效的治療方法。本研究顯示，相較于常規放療，三維適形放療治療原發性巨大肝癌的臨床療效好，總有效率較高，且大大提高了患者的遠期生存率。

AFP是目前臨床上最常用于診斷肝癌的有效腫瘤標志物，迄今為止，也是最早發現的肝癌的腫瘤標志物之一，但是其在診斷原發性肝癌時尚存在漏診的可能性，因此，臨床上多采用AFP聯合其他腫瘤標志物共同診斷原發性肝癌[20-21]。AFU是一種特異性水解酶，在溶酶體內含量較多，有研究表明，原發肝癌患者血清中AFU的含量高于健康人群，因此，AFU也可用于診斷原發性肝癌，并評估其預后[22]。在胰腺癌和卵巢癌患者的血清中CA19-9的水平較高，有研究表明，CA19-9的水平在原發性肝癌患者的血清中亦升高，因此，CA19-9可聯合其他腫瘤標志物輔助診斷原發性肝癌[23-24]。本研究發現，治療后，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明顯低于常規組（P＜0.01），進一步證實了三維適形放療治療原發性巨大肝癌的臨床療效。

綜上所述，三維適形放療治療原發性巨大肝癌的臨床療效較好，提高了患者的遠期生存率，適用于原發性巨大肝癌的臨床治療，值得臨床推廣。