FOLFIRI聯(lián)合艾迪注射液治療晚期結(jié)直腸癌的療效及對(duì)免疫功能的影響

李小妹，顧艷，楊柳

淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 淮南 232001

結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為較為理想，結(jié)直腸與腹腔內(nèi)的重要器官無(wú)密切接觸，這為整體切除結(jié)直腸提供了良好的條件。行結(jié)直腸癌根治術(shù)后，患者的術(shù)后并發(fā)癥相對(duì)較少[1]。近年來(lái)，結(jié)直腸癌切除手術(shù)的成功率明顯增加，手術(shù)失敗率明顯下降，甚至對(duì)于伴有血行轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者，與原發(fā)癌病灶同期切除，患者可以獲得顯著的療效，充分說(shuō)明了根治性切除手術(shù)的可行性。然而，部分行根治性治療的晚期結(jié)直腸癌患者的療效不佳，仍有待提高，而且中國(guó)行結(jié)直腸癌根治術(shù)主要采用開(kāi)腹手術(shù)，患者的術(shù)后生存率仍較低，治療失敗的主要原因是開(kāi)腹手術(shù)后患者的應(yīng)激反應(yīng)較重，血清相關(guān)因子水平升高[2]。為了提高晚期結(jié)直腸癌患者根治性治療療效，本研究采用伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）聯(lián)合艾迪注射液治療晚期結(jié)直腸癌，取得了明顯的治療效果，調(diào)節(jié)了患者的免疫防御系統(tǒng)，提高了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的生命，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年2月至2017年2月淮南市東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院收治的60例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診；②均為無(wú)法手術(shù)切除、僅行姑息手術(shù)轉(zhuǎn)移的晚期患者；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）≥60分；④4周內(nèi)未接受過(guò)任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)肝腎功能、心電圖、電解質(zhì)和血常規(guī)異常者；②合并自身免疫缺陷性疾病、血液疾病及精神疾病者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。對(duì)照組中，男19例，女11例；年齡為40～69歲，平均年齡為（58.98±11.54）歲；結(jié)腸癌23例，直腸癌7例；腺癌24例（高分化腺癌6例，中分化腺癌13例，低分化腺癌5例），黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌3例；肝臟轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移5例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，軟組織轉(zhuǎn)移2例，腹膜轉(zhuǎn)移1例，附件轉(zhuǎn)移0例，骨轉(zhuǎn)移1例。觀察組中，男17例，女13例；年齡為40～69歲，平均年齡為（59.02±11.62）歲；結(jié)腸癌20例，直腸癌10例；腺癌24例（高分化腺癌4例，中分化腺癌14例，低分化腺癌6例），黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌2例；肝臟轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移8例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，軟組織轉(zhuǎn)移2例，腹膜轉(zhuǎn)移2例，附件轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移0例。兩組患者的年齡、病理類型、轉(zhuǎn)移情況等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后均立即完善相關(guān)檢查，并根據(jù)需要予以臥床休息、吸氧、鎮(zhèn)靜、監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）監(jiān)護(hù)等常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用FOLFIRI方案（每?jī)芍苤貜?fù)1次）進(jìn)行化療，觀察組患者在FOLFIRI化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液進(jìn)行治療，給予患者400～450 ml的0.9%氯化鈉注射液+艾迪注射液靜脈滴注，每日1次，30天為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 檢測(cè)方法 分別于治療前后抽取患者的清晨空腹靜脈血4 ml，離心速度為30 000 r/min，離心30 min；分離血清，置于-80℃冰箱保存待測(cè)。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察并比較兩組患者治療前后的臨床療效、免疫相關(guān)指標(biāo)水平、血清腫瘤標(biāo)志物水平和生活質(zhì)量評(píng)分情況。參照2000年實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[3]對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：基線病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持≥4周；部分緩解（PR）：基線病灶最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%，維持≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶最長(zhǎng)徑之和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶最長(zhǎng)徑之和增大≥20%，或有新病灶出現(xiàn)。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。依據(jù)萬(wàn)崇華等[4]制定的癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括軀體功能、心理功能、癥狀/不良反應(yīng)、社會(huì)功能4個(gè)領(lǐng)域，總生活質(zhì)量為4個(gè)領(lǐng)域評(píng)分之和，共22個(gè)條目；分值越高，表示患者的功能狀態(tài)越好，生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率為80.0%（24/30），對(duì)照組患者的疾病控制率為76.7%（23/30），兩組患者的疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.098，P=0.754）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫指標(biāo)的比較

治療后，兩組患者的CD3+和CD4+水平均較本組治療前有所升高（P＜0.05）；觀察組患者的CD4+/CD8+水平高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)照組患者的CD4+/CD8+水平與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 血清VEGF、CEA及TNF-α水平的比較

治療前，兩組患者血清中VEGF、CEA和TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清中VEGF、CEA和TNF-α水平均較本組治療前有所下降（P＜0.05）。治療后，觀察組患者血清中VEGF、CEA及TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組患者軀體功能、心理功能、癥狀/不良反應(yīng)、社會(huì)功能和總生活質(zhì)量的評(píng)分與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的軀體功能、癥狀/不良反應(yīng)評(píng)分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但心理功能、社會(huì)功能和總生活質(zhì)量評(píng)分與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值CD3+（%）治療前60.15±3.89 60.21±3.85 0.060 0.952治療后61.81±3.74*64.55±3.87*2.789 0.007 CD4+（%）治療前31.15±2.61 31.17±2.58 0.030 0.976治療后32.64±2.77*35.71±2.84*4.239 0.000 CD4+/CD8+治療前1.33±0.25 1.35±0.23 0.322 0.748治療后1.38±0.20 1.48±0.16*2.138 0.037

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA、TNF-α水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA、TNF-α水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值VEGF（ng/L）治療前398.44±74.22 396.88±75.61 0.081 0.936治療后152.55±50.14*85.15±22.55*6.715 0.000 CEA（ng/ml）治療前775.41±23.48 778.00±21.88 0.442 0.660治療后352.48±21.40*214.95±18.99*26.329 0.000 TNF-α（ng/L）治療前86.48±30.14 87.00±31.02 0.066 0.948治療后58.94±15.22*24.14±14.14*9.175 0.000

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

觀察組（n=30）35.7±5.338.4±5.7*36.8±6.237.4±6.333.5±7.237.2±6.9*社會(huì)功能治療前29.5±8.1 29.5±8.1治療后30.0±8.2 30.0±8.0總生活質(zhì)量治療前136.6±25.0 136.6±26.1治療后134.6±25.1 138.5±26.6

3 討論

目前，臨床上手術(shù)切除仍為治療結(jié)直腸癌的主要方法，但約30%的術(shù)后患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍可達(dá)50%，超過(guò)50%的患者死于侵襲轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因[5]。簡(jiǎn)單的輔助放化療聯(lián)合開(kāi)腹手術(shù)等治療方法并不能夠有效降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，腫瘤免疫逃逸是抗腫瘤治療失敗的另一個(gè)重要原因，是與免疫環(huán)境變化而引起的細(xì)胞因子水平變化相關(guān)的免疫逃逸，腫瘤細(xì)胞可在某些情況下通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制，因此，增強(qiáng)患者的免疫功能是治療的關(guān)鍵[6]。

經(jīng)手術(shù)治療后的結(jié)直腸癌患者采用FOLFIRI方案治療能夠獲得一定的化療效果，但是存在較多不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等，部分患者的不良反應(yīng)較嚴(yán)重，難以將治療順利地進(jìn)行下去，且可對(duì)患者的免疫功能造成不良影響。本研究觀察組患者在采用FOLFIRI化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液治療，對(duì)腫瘤有較強(qiáng)的抑制作用。艾迪注射液的主要成分是中草藥，其主要藥理作用：①對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用；②在對(duì)患者進(jìn)行放化療后，能夠維持白細(xì)胞和血小板等血液中重要細(xì)胞的正常活性[7]；③艾迪注射液能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫應(yīng)激能力。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的近期臨床療效均較好，說(shuō)明FOLFIRI方案和FOLFIRI方案聯(lián)合艾迪注射液治療均能夠在短期內(nèi)抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中最重要的免疫細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞是淋巴細(xì)胞中數(shù)量最多、功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞，其中，CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞所占比例較多，與體內(nèi)正常細(xì)胞群維持互動(dòng)的聯(lián)系，保護(hù)正常細(xì)胞免受攻擊，以維持人體正常的免疫功能[8-9]。當(dāng)結(jié)直腸癌細(xì)胞攻擊人體時(shí)，機(jī)體發(fā)生免疫逃逸，隨著病情的發(fā)展，CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量升高，兩者的比值較正常下降，打破了機(jī)體的免疫平衡[10]。因此，CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少被認(rèn)為是引起免疫逃逸而導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的重要因素[11]。本研究中還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明采用FOLFIRI方案聯(lián)合艾迪注射液治療結(jié)直腸癌患者時(shí)，能夠?qū)颊叩拿庖叻烙到y(tǒng)起到較好的恢復(fù)作用，增強(qiáng)患者自身的免疫功能，及時(shí)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的能力。

血清中TNF-α的水平主要通過(guò)參與炎性反應(yīng)和誘導(dǎo)結(jié)直腸癌患者病變相關(guān)基因的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)環(huán)氧化酶2、磷脂酶A2、NO合酶、干擾素γ和黏附蛋白等效應(yīng)蛋白的表達(dá)，是一種血管抑制因子，在發(fā)生結(jié)直腸癌時(shí)，在免疫調(diào)節(jié)及炎性反應(yīng)進(jìn)程中扮演著重要的角色[12]，與結(jié)直腸癌引起的應(yīng)激性急性炎性反應(yīng)程度有關(guān)。VEGF是血管通透因子，是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的調(diào)控因子[13]。VEGF能夠特異性作用于結(jié)直腸內(nèi)膜細(xì)胞的糖基化細(xì)胞分裂素，在增強(qiáng)結(jié)直腸內(nèi)膜血管的滲透性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞加速分化增殖等方面發(fā)揮作用[14]。CEA是存在于惡性腫瘤細(xì)胞中的物質(zhì)，在結(jié)直腸癌患者的血清中表達(dá)水平較高，可作為檢測(cè)腫瘤的標(biāo)志物[15-16]。本研究顯示，治療后，觀察組患者血清中VEGF、CEA及TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.01），說(shuō)明采用FOLFIRI方案聯(lián)合艾迪注射液治療結(jié)直腸癌患者，能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的分化、增殖，從而減少血清中腫瘤標(biāo)志物水平。治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者（P＜0.05），說(shuō)明患者的耐受性較好，治療過(guò)程可順利進(jìn)行。綜上所述，本研究的創(chuàng)新之處在于，采用聯(lián)合用藥方案治療結(jié)直腸癌患者較單純采用FOLFIRI方案能夠明顯降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，及時(shí)識(shí)別并清除非正常細(xì)胞，用藥安全性較高。FOLFIRI聯(lián)合艾迪注射液方案治療晚期結(jié)直腸癌可降低患者的血清VEGF、CEA及TNF-α水平，調(diào)節(jié)患者的免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量。